人源纹状体-中脑组装体模型揭示α-突触核蛋白病理传播机制

为解决帕金森病(PD)病理研究中人类特异性模型的缺失问题，研究人员利用人多能干细胞(hPSCs)构建了纹状体-中脑组装体(hSMAs)，成功模拟了α-突触核蛋白(α-syn)沿基底神经环路的逆向传播过程，发现其可形成类似路易小体的磷酸化蛋白聚集体。该模型为PD药物筛选提供了新平台。

　　

这项突破性研究构建了人源纹状体-中脑组装体(hSMAs)，如同搭建了一座微型"脑内高速公路系统"，完美复现了基底神经节中黑质纹状体(nigrostriatal)和纹状体黑质(striatonigral)的双向神经通路。当研究人员给这个系统装上"故障信号灯"——过表达α-突触核蛋白(α-syn)基因SNCA时，多巴胺能神经元(DA neurons)和γ-氨基丁酸能神经元(GABAergic neurons)的电路开始出现PD特征性损坏。

更令人惊叹的是，借助α-syn-linker-mKO2荧光报告系统，科学家们首次在体外捕捉到α-syn蛋白像"逆行的快递包裹"般从纹状体区反向运输至中脑区的神奇景象。这些蛋白聚集体不仅表现出磷酸化修饰，还能抵抗去垢剂处理——这简直就是路易小体的"分子身份证"！

当用蛋白聚集抑制剂Anle138b和自噬诱导剂雷帕霉素(Rapamycin)处理时，这些"分子垃圾"被有效清除，证明这个会"得帕金森病的迷你大脑"完全可以用来筛选神经保护药物。这项研究为破解PD进展机制提供了前所未有的活体模型，就像给神经科学家们配了一台高精度的"病理过程录像机"。