双酚A在胃肠道肿瘤发生中的多组学机制研究：网络毒理学与分子对接揭示代谢重编程和微环境重塑的关键作用

推荐：本研究针对环境污染物双酚A(BPA)的胃肠道致癌机制，通过整合转录组学、单细胞转录组学等多组学数据，结合网络毒理学和分子对接技术，发现BPA通过干扰GAPDH/HSP90AA1等关键靶点介导的代谢重编程、CAFs活化的肿瘤微环境重塑及细胞周期失调三重致癌机制，为BPA风险评估和胃肠道肿瘤防治提供新靶点。

　　

在环境污染物与人类健康关系的研究中，双酚A(BPA)因其广泛存在于食品包装、电子设备等日常生活用品中而备受关注。这种年产量超过800万吨的化学物质，不仅具有内分泌干扰特性，近年来的流行病学数据更显示其与多种癌症风险显著相关。然而，既往研究多聚焦于BPA对生殖系统肿瘤的影响，对其在胃肠道肿瘤发生中的作用机制仍存在重大认知空白。这正是南方医科大学南方医院肿瘤科Guan Jiayun等学者在《Environment International》发表最新研究的出发点。

研究团队创新性地采用多尺度研究策略：首先通过整合GeneCards、OMIM等数据库构建包含12,010个癌症相关基因的疾病靶标库，结合CTD、SwissTargetPrediction等平台筛选出281个BPA作用靶点，利用Venn分析获得263个交叉基因；随后运用STRING数据库构建蛋白质相互作用(PPI)网络，通过Cytoscape的MCODE和CytoHubba插件识别核心靶点簇；进一步结合TCGA、GEO数据库的批量转录组数据及自主采集的3例肝内胆管癌(ICC)、2例结直肠癌(CRC)患者的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据；最后采用AlphaFold 3预测蛋白结构，通过AutoDock Vina 1.2.3进行分子对接验证。

3.1 生物信息学整合分析

研究发现BPA与癌症共有263个交叉基因，其中拓扑分析筛选出的50个枢纽基因显著富集于胆管癌、结直肠癌等通路。NHANES数据分析显示尿BPA代谢物浓度与ICC(OR=1.951)、CRC(OR=1.727)和食管癌(ESCA)(OR=1.352)风险呈正相关。

3.2 BPA在ICC中的多组学调控网络

整合GSE107943数据集和本院scRNA-seq数据鉴定出23个BPA-ICC共调控靶点，其中GAPDH和HSP90AA1表达与患者不良预后显著相关。分子 docking显示BPA与GAPDH(SER-122等残基)和HSP90AA1(PHE-411等残基)结合能分别达-8.7 kcal/mol和-7.8 kcal/mol。单细胞分析揭示这些靶点在内皮细胞和中性粒细胞高表达，功能富集显示其参与Th17细胞分化和IL-17信号通路。

3.3 BPA与CRC的关联

通过TCGA队列和单细胞数据交叉鉴定出14个核心基因，其中CDKN1A、CEBPB和EGR1是独立预后因子。值得注意的是，这些基因在癌症相关成纤维细胞(CAFs)中特异性高表达，分子对接证实BPA与CDKN1A(PHE-51等残基)结合能达-8.8 kcal/mol。通路分析显示其通过CEBPB/TRIM2/p53轴促进上皮-间质转化(EMT)。

3.4 BPA对ESCA的影响

分析显示BPA通过结合CDK1(-7.5 kcal/mol)等细胞周期调控蛋白驱动肿瘤发生，其中DCN和CXCL12在成纤维细胞高表达且与预后差相关。CXCL12介导的CAFs重编程被证实是BPA促ESCC的关键机制。

讨论部分指出，该研究首次系统阐明BPA通过三重机制促进胃肠道肿瘤：1) 在ICC中通过GAPDH介导Warburg效应和HSP90AA1维持蛋白稳态；2) 在CRC中经由CAFs激活EMT过程；3) 在ESCA中通过CDK1/CCNB1扰乱细胞周期。特别值得注意的是，与既往关注的ERα通路不同，该研究揭示了BPA致癌作用的组织特异性差异——ICC以代谢重编程为特征，CRC侧重应激反应调控，而ESCA主要表现为细胞周期异常。这些发现不仅拓展了对环境致癌物作用机制的认识，更为开发针对BPA暴露人群的早期预警生物标志物(GAPDH、CDKN1A等)提供了分子基础。尽管存在样本量有限等局限，但这项多组学整合研究为环境污染物风险分级和精准防控提供了创新性理论框架。