PKR缺失挽救ADAR1/MAVS双突变小鼠脑部小胶质细胞增生与异常干扰素反应

来自国际研究团队针对Aicardi-Goutières综合征6型(AGS6)的发病机制展开研究，通过构建Adar Mavs双突变和Adar Mavs Eif2ak2三突变小鼠模型，发现蛋白激酶R(PKR)的异常激活是导致脑部小胶质细胞增生和干扰素(IFN)信号紊乱的关键因素。该研究为神经炎症性疾病治疗提供了新靶点。

　　

人类ADAR基因编码的RNA腺苷脱氨酶(ADAR1)突变会导致Aicardi-Goutières综合征6型(AGS6)，这是一种伴随异常干扰素(IFN)诱导的严重自身炎症性脑病。缺乏ADAR1蛋白的Adar^Δ2-13纯合突变小鼠胚胎因高水平的干扰素刺激基因(ISG)转录本而死亡。有趣的是，当同时缺失线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)适配体时，这种异常IFN诱导被阻止，使得Adar Mavs双突变小鼠能够存活两周，为研究ADAR1功能提供了窗口。

研究发现，通过删除编码抗病毒双链RNA传感器蛋白激酶R(PKR)的Eif2ak2基因，可以挽救Adar Mavs突变体的早期死亡。研究人员收集出生后第8天和14天的小鼠脑组织，采用质谱分析、免疫组化和实时定量PCR等技术进行深入研究。

蛋白质组学分析显示，Adar Mavs双突变体中ISG编码蛋白表达上调，形态学分析证实了脑部异常的小胶质细胞增生现象。而在Adar Mavs Eif2ak2三突变体中，这些异常均被阻止，表明异常的PKR激活起着关键作用。值得注意的是，PKR的表达也受到IFN信号通路的正向调控。

通过实时定量PCR，研究人员证实了差异表达蛋白编码转录本和ADAR编辑转录本的表达水平变化。对表达催化失活ADAR E861A蛋白突变体脑组织的转录本分析发现，部分而非全部异常转录本水平得到恢复。另一组在Adar Mavs中下调的蛋白则不受PKR缺失的影响，可能与ADAR1介导的广泛RNA编辑功能缺失有关，这组蛋白中包含多个运动蛋白，其中部分已被报道为ADAR编辑转录本的产物。

该研究揭示Adar Mavs双突变体脑中出现的异常IFN反应可能与活化的小胶质细胞和星形胶质细胞有关。三突变体中小胶质细胞增生的改善主要依赖于纠正异常的PKR激活，同时也部分依赖于RNA编辑功能。