综述：靶向肿瘤中钙网蛋白（CALR）的细胞机制、结构见解及配体开发进展

（编辑推荐）本综述系统阐释了内质网伴侣蛋白钙网蛋白（CALR）在肿瘤增殖、免疫原性抗原呈递及蛋白折叠中的多重调控作用，重点评述了野生型与突变型CALR配体的结构结合基序、药效学特性及临床转化挑战，为开发靶向CALR的抗肿瘤药物与免疫治疗策略提供了新视角。

　　

生物功能篇：CALR的细胞多重身份

作为内质网（ER）驻留的多功能伴侣蛋白，钙网蛋白（CALR）在维持钙离子稳态、促进蛋白折叠及抗原呈递中扮演核心角色。其独特的三维结构包含N端β-折叠区（介导ERp57等蛋白互作）、中央脯氨酸富集区及C端钙结合域。值得注意的是，CALR可易位至细胞膜或分泌至血液，直接参与免疫调控。

肿瘤治疗靶点篇：从机制到临床

基因表达谱交互分析（GEPIA）显示，CALR在胶质母细胞瘤、肺癌等恶性肿瘤中显著高表达。功能研究表明，CALR敲除可抑制肿瘤细胞增殖，其机制涉及：（1）通过内质网-高尔基体途径调控细胞周期蛋白；（2）突变型CALR（如del52型）激活JAK-STAT通路驱动骨髓增殖性肿瘤（MPNs）；（3）免疫原性细胞死亡（ICD）中表面暴露的CALR触发树突细胞吞噬肿瘤抗原。

配体开发篇：结构导向的药物设计

野生型CALR靶向方面，研究者发现N端Asp125附近的疏水口袋可结合小分子抑制剂，如化合物C₁₂通过阻断GR-CALR互作抑制乳腺癌转移。针对MPNs相关的移码突变体，肽模拟物如ERX-41能选择性降解突变型CALR蛋白。免疫治疗领域，基于CALR的肿瘤疫苗通过激活MHC-I途径显著增强CD8⁺ T细胞应答，目前已有纳米载体递送的CALR-DNA疫苗进入临床前评估。

挑战与展望

尽管CALR配体开发面临膜穿透性差、突变体异质性等瓶颈，但结合冷冻电镜解析的CALR-配体复合物结构及人工智能虚拟筛选，未来或可突破现有局限。尤其值得关注的是，CALR与PD-1/PD-L1抑制剂的协同效应，为联合免疫治疗提供了新思路。