ADGRB1调控星形胶质细胞介导的兴奋性突触吞噬作用及其在神经发育障碍中的意义

本研究聚焦ADGRB1在星形胶质细胞突触修剪中的作用机制，通过构建Adgrb1exon2?/?基因敲除小鼠模型，结合RNA-seq和免疫荧光技术，首次揭示ADGRB1缺失导致星形胶质细胞吞噬能力下降、兴奋性突触密度异常增加的分子机制，为自闭症谱系障碍（ASD）和癫痫等神经发育疾病的病理机制提供了新见解。

　　

在神经系统的精密调控网络中，突触修剪（synaptic pruning）如同一位严谨的园丁，通过清除多余的神经连接来塑造高效的大脑回路。这一过程若出现异常，就如同花园失去修剪，可能导致神经回路"杂草丛生"——这正是自闭症谱系障碍（ASD）和癫痫等神经发育疾病的潜在病理基础。传统研究多聚焦于神经元自身机制，而近年发现星形胶质细胞（astrocyte）作为大脑的"清道夫"，其吞噬功能在突触修剪中扮演关键角色。其中，黏附G蛋白偶联受体BAI1/ADGRB1虽在肌肉和肠道组织的吞噬过程中已被认知，但其在大脑中的功能仍是未解之谜。这项发表在《Experimental Neurology》的研究，首次揭开了ADGRB1调控星形胶质细胞吞噬功能的神秘面纱。

研究团队采用RNA-seq转录组分析、原代星形胶质细胞培养、免疫荧光染色等关键技术，以Adgrb1^exon2?/?全外显子敲除小鼠和野生型（WT）同窝仔为研究对象，系统探究了ADGRB1缺失对星形胶质细胞功能的影响。

【ADGRB1缺失改变星形胶质细胞基因表达谱】

通过RNA-seq分析发现，Adgrb1^exon2?/?星形胶质细胞中，与细胞骨架重组和趋化性相关的基因表达发生显著改变。这些过程恰是吞噬作用（phagocytosis）的必备生物学基础，暗示ADGRB1可能通过调控这些通路影响星形胶质细胞的吞噬能力。

【ADGRB1缺陷削弱星形胶质细胞吞噬能力】

体外实验显示，与WT相比，Adgrb1^exon2?/?星形胶质细胞对突触前成分的吞噬效率显著降低。免疫荧光共定位分析直观呈现：突变型细胞中内化的突触前标志物明显减少，如同"食欲减退"的清道夫，对突触碎片的摄取能力大打折扣。

【ADGRB1缺失导致兴奋性突触密度异常】

最引人注目的发现来自脑组织分析：Adgrb1^exon2?/?小鼠脑中兴奋性突触密度显著增高。这一现象完美解释了临床观察——既往研究已发现ADGRB1变异与ASD相关，且缺失该基因的小鼠表现出社交障碍和癫痫易感性增加。突触"垃圾"清理系统的瘫痪，直接导致神经回路过度连接的病理状态。

这项研究首次建立ADGRB1-星形胶质细胞吞噬-突触修剪-神经行为异常的完整理论链条。其突破性在于：从细胞特异性角度（星形胶质细胞而非小胶质细胞）阐释了ADGRB1的中枢功能；为ASD等疾病的"突触修剪异常假说"提供了直接实验证据；揭示了靶向星形胶质细胞吞噬通路的新型治疗策略可能性。未来研究可进一步探索ADGRB1下游信号通路，或为神经发育障碍的精准干预开辟新途径。