靶向清除衰老内皮细胞的Senolytic疗法通过提升复制能力改善血管功能

本研究针对衰老相关心血管疾病(CVD)的核心机制——内皮细胞(EC)衰老，采用新型senolytic药物Talabostat(10?μM)与传统药物Navitoclax(1.0?μM)处理复制性衰老的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)，发现两者均能有效清除衰老细胞并促进增殖，其中Talabostat还能显著降低DNA损伤标志物53BP1和端粒功能障碍诱导灶(TIFs)，为senolytic疗法改善血管衰老提供了新证据。

　　

心血管疾病(CVD)已成为全球首要死因，而衰老是其最大风险因素。随着血管内皮细胞(EC)逐渐进入衰老状态，它们会进入持续的细胞周期停滞，同时分泌大量促炎因子，形成所谓的衰老相关分泌表型(SASP)。这种状态不仅损害血管功能，更会通过炎症反应加速心血管病变。传统观点认为衰老细胞不可逆，但近年来兴起的senolytic(衰老细胞清除剂)疗法带来了转机——这类药物能选择性清除"僵尸细胞"，但对其如何影响内皮细胞的复制潜能和基因组稳定性仍知之甚少。

来自犹他大学的研究团队在《Experimental Gerontology》发表的研究中，采用复制性衰老的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)作为血管衰老模型，对比测试了新型senolytic药物Talabostat与传统药物Navitoclax的效果。研究通过检测群体倍增数、端粒长度(qPCR)、DNA损伤标志物53BP1免疫荧光、端粒功能障碍诱导灶(TIFs)和线粒体活性氧(mtROS)等指标，系统评估了两种药物对衰老内皮细胞的影响。

Senolytic处理显著降低衰老负荷

实验证实10?μM Talabostat和1.0?μM Navitoclax均能有效清除衰老HUVECs，使SA-β-gal阳性细胞减少40%以上。这与既往研究一致，验证了两种药物的基本senolytic活性。

增殖能力差异恢复

通过长期培养发现，两种处理组的累积群体倍增数(CPD)均显著高于对照组，但机制迥异：Talabostat组伴随端粒缩短和TIFs减少，提示其可能通过促进端粒依赖性复制来更新细胞群体；而Navitoclax组维持原有端粒长度却伴随mtROS升高，暗示其作用可能依赖其他增殖通路。

基因组完整性保护

53BP1焦点分析显示，仅Talabostat能显著降低DNA损伤标志物，这与该组TIFs减少的趋势一致。Navitoclax组虽然清除衰老细胞效果相当，但DNA损伤水平与对照组无差异，且mtROS升高2.3倍，可能与其已知的线粒体作用机制相关。

端粒动态监测

qPCR检测揭示Talabostat组的平均端粒长度较对照组缩短15%，这与该组增殖活性增强存在矛盾。研究者推测可能是复制活跃的亚群细胞优先扩增导致"复制相关端粒磨损"，而衰老细胞的清除减轻了整体端粒负担。

这项研究首次系统比较了不同senolytic药物对内皮细胞衰老特征的差异化调节。特别值得注意的是，Talabostat展现出独特的"三位一体"优势：在清除衰老细胞的同时增强增殖能力，还能维持基因组稳定性。这为开发针对血管衰老的精准干预策略提供了重要依据——不同senolytic药物可能适用于不同的病理场景，如Talabostat更适合端粒功能障碍相关血管病变，而Navitoclax可能对线粒体功能障碍型衰老更有效。该发现不仅深化了对senolytic作用机制的理解，更为抗衰老药物的临床转化提供了关键的细胞水平证据。