昼夜节律紊乱与老年早期认知障碍患者Aβ和tau病理及认知功能下降的关联机制研究

本研究通过长达1个月的加速度计监测，首次揭示昼夜节律指标（acrotime和IV）与阿尔茨海默病(AD)病理标志物Aβ、tau及认知功能的关联。在68名客观早期认知障碍老年人群中，发现较早的昼夜节律峰值时间(acrotime)与较高Aβ和tau负荷相关，且APOE4携带者中关联更强；而较高的昼夜节律碎片化(IV)与Braak III/IV区tau沉积显著相关。tau病理被证实介导昼夜节律与记忆功能的关联，为AD早期干预提供新靶点。

　　

昼夜节律作为生物体适应地球自转的24小时生理周期调控系统，其紊乱与阿尔茨海默病(AD)的关联日益受到关注。尽管已知AD患者普遍存在睡眠碎片化、褪黑素分泌异常等昼夜节律失调症状，但在疾病早期阶段，这种紊乱如何影响AD核心病理标志物——β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白神经纤维缠结，以及如何导致认知功能下降，仍是未解之谜。更关键的是，年龄、性别和APOE4基因型等因素可能调节这些关联，但具体机制尚未阐明。

为回答这些问题，加州大学圣地亚哥分校Joanna L. Eckhardt和Judy Pa团队在《Brain Communications》发表了一项开创性研究。该研究创新性地采用长达30天的连续加速度监测技术，结合正电子发射断层扫描(PET)和神经心理学评估，首次在68名客观早期认知障碍老年人中系统揭示了昼夜节律参数与AD病理及认知功能的立体关联网络。

研究主要采用三项关键技术：1) 通过GENEActiv加速度计采集31.8天连续活动数据，利用非参数方法计算昼夜节律峰值时间(acrotime)和日内变异性(IV)；2) 采用¹⁸F-florbetaben和¹⁸F-flortaucipir PET定量Aβ复合体及Braak I/II、III/IV分期区域的tau沉积；3) 通过加州言语学习测试(CVLT)和数字符号替换测试(DSST)评估言语记忆与注意力/处理速度。所有分析均控制年龄、性别、APOE4状态和教育年限的影响。

【昼夜节律与Aβ病理的关联】

研究发现较早的昼夜节律峰值时间(低acrotime)与较高Aβ负荷显著相关(b=-0.033, P=0.023)。这种关联在APOE4携带者中更为突出，提示遗传风险可能放大昼夜节律紊乱对Aβ沉积的影响。机制上，研究者推测可能与巨噬细胞Aβ₄₂吞噬作用的昼夜振荡失调有关，该过程受硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的节律性调控。

【昼夜节律与tau病理的关联】

较早的acrotime与Braak I/II区tau沉积关联最强(b=-0.036, P=0.0023)，而较高的IV仅与Braak III/IV区tau相关(b=0.10, P=0.021)。年龄和性别显著调节后一关联——每增加1岁，IV与tau的关联强度增加0.014，且男性群体中这种关联尤为显著(b=0.19, P=0.014)。这可能与男性较低的褪黑素振幅削弱了对tau过度磷酸化的抑制作用有关。

【昼夜节律与认知功能的关联】

较早的acrotime对应较差的言语记忆(b=0.73, P=0.048)，而较晚的acrotime则与较差的注意力/处理速度相关(b=-3.57, P=0.018)。中介分析首次证实Braak I-IV区tau沉积完全介导acrotime与记忆功能的关联(间接效应0.36, P=0.040)，揭示tau病理是连接昼夜节律失调与认知下降的关键生物学桥梁。

这项研究开创性地构建了"昼夜节律-AD病理-认知功能"的三维关联模型，其重要意义在于：1) 发现昼夜节律相位前移可能是AD病理最早的生物标志物之一；2) 揭示tau病理在介导昼夜节律与认知关联中的核心作用；3) 为开发基于光疗、褪黑素调控等 circadian-based therapies 的AD早期干预策略提供理论依据。未来研究需在更大队列中验证这些发现，并探索通过调节昼夜节律延缓AD病理进展的临床可行性。