阿尔茨海默病与炎症性肠病的共病机制：基于PCGL框架的致病细胞类型鉴定与共享遗传位点分析

本研究针对阿尔茨海默病(AD)与炎症性肠病(IBD)的共病机制这一科学难题，开发了致病细胞类型与共享遗传位点(PCGL)分析框架。通过整合GWAS、LDSC、MR和SMR等多组学技术，首次发现单核细胞(monocytes)和CD8+ T细胞分别是AD和IBD的核心致病细胞类型，鉴定出HLA-DRB1等6个共享基因及rs660895等新型风险位点，揭示了自然杀伤细胞介导的细胞毒性等共同通路。该研究为理解神经-肠道轴机制提供了遗传学证据，发表于《Briefings in Functional Genomics》。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)患者预计2050年将达1.52亿，而肠道炎症与神经系统疾病的关联近年备受关注。尽管已知炎症性肠病(IBD)与精神疾病存在共病现象，但AD与IBD及其亚型溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)的深层遗传机制仍如"黑箱"。Jingjing Zhang等研究者突破传统单疾病研究范式，在《Briefings in Functional Genomics》发表的研究中，构建了创新的PCGL分析框架，首次系统揭示了这两种看似不相关疾病间的分子桥梁。

研究团队运用四大关键技术：1)基于16种造血细胞ATAC-seq数据的LDSC分析鉴定致病细胞类型；2)采用ρ-HESS和双向双样本MR评估遗传相关性；3)整合MTAG与CPASSOC进行跨性状meta分析；4)结合MAGMA基因富集与SMR验证因果基因。所有数据均来自欧洲人群的公开GWAS数据库(如GCST90027158)和单细胞RNA-seq数据集(GSE214979)。

致病细胞类型的鉴定

通过分层LDSC分析16种免疫细胞的开放染色质区域，发现AD遗传信号在单核细胞中富集最显著(p<2×10^-5)，这与该细胞在AD病理中清除β淀粉样蛋白的功能吻合；而IBD及其亚型则特异性富集于CD8⁺ T细胞。

遗传相关性分析

全局遗传分析显示AD与IBD存在负向遗传相关(r_g=-0.0423)，染色体6区域(31571218-32682664)呈现显著局部相关性(p=1.26×10^-5)。MR分析证实AD遗传风险可降低IBD发病(OR=0.5251)，但UC/CD对AD无显著因果影响。

新型风险位点发现

跨性状meta分析鉴定出两个未报道的共享位点：位于HLA-DRB1的rs660895(chr6)和JAZF1基因的rs917117(chr7)。前者与抗炎药物抗体产生相关，后者可调控促炎细胞因子水平。

共享基因与通路

MAGMA分析发现6个重叠基因，其中HLA-DRB1、HLA-DQA1等4个属于HLA II类基因。SMR验证这些基因在脑组织和结肠组织中的表达均与疾病风险相关，单核细胞sc-eQTL显示HLA-DRB1在AD组表达显著升高(FC=0.6353, p=0.0049)。通路富集揭示自然杀伤细胞介导的细胞毒性和趋化因子信号是核心共享通路。

该研究开创性地构建了多疾病分析框架PCGL，不仅发现单核细胞-CD8⁺ T细胞的免疫轴可能是AD-IBD共病的关键，还为HLA II类基因作为治疗靶点提供了新证据。局限性在于样本仅限欧洲人群，未来需拓展多族群验证。这些发现为理解"肠-脑轴"机制开辟了新视角，也为开发双重疗效药物奠定了理论基础。