多巴胺能药物对人类恐惧消退过程的调控作用：一项基于瞳孔和皮肤电反应的药理学研究

本研究探讨了多巴胺能药物如何调控人类恐惧消退学习过程。研究人员通过三天的恐惧条件反射范式，结合瞳孔测量和皮肤电反应(SCR)技术，比较了多巴胺激动剂(左旋多巴和溴隐亭)与拮抗剂(硫必利和氟哌啶醇)对恐惧消退的影响。结果显示溴隐亭组在回忆阶段表现出更快的恐惧再消退，表明多巴胺D2受体激活可能促进恐惧消退记忆的巩固。该研究为理解焦虑障碍的神经药理学机制提供了新见解。

　　

恐惧是生物体面对威胁时的本能反应，但过度或持续的恐惧反应会导致焦虑障碍。现代神经科学研究发现，恐惧消退（fear extinction）——即对不再具有威胁的刺激停止恐惧反应的能力——对心理健康至关重要。然而，约30%的焦虑障碍患者存在恐惧消退缺陷，这促使科学家们深入探索其神经机制。近年来，中脑多巴胺（dopamine, DA）系统因其在奖赏学习中的关键作用而备受关注。有趣的是，恐惧消退过程中厌恶刺激（unconditioned stimulus, US）的意外缺失被认为会产生"比预期更好"的结果，可能通过多巴胺能信号传导促进消退学习。这一假说在动物模型中已得到部分验证，但在人类中的证据仍不充分。

为填补这一空白，德国杜伊斯堡-埃森大学Alice Doubliez领衔的研究团队在《Brain Communications》发表了一项创新性研究。该团队采用严谨的三天恐惧条件反射范式，结合药理学干预和生理指标测量，系统评估了多巴胺能药物对人类恐惧消退学习的影响。研究不仅为多巴胺在恐惧消退中的作用提供了直接证据，还为开发针对焦虑障碍的新型治疗策略奠定了理论基础。

研究团队采用了多项关键技术方法：1）标准化三天恐惧条件反射范式，使用几何图形作为条件刺激（conditioned stimulus, CS）和电刺激作为非条件刺激（US）；2）随机双盲设计，将146名健康受试者分为两组，分别接受多巴胺激动剂（左旋多巴100mg或溴隐亭1.25mg）、拮抗剂（硫必利100mg或氟哌啶醇3mg）或安慰剂；3）同步记录皮肤电反应（SCR）和瞳孔大小变化作为恐惧反应的客观指标；4）使用非参数重复测量方差分析（ANOVA-type statistics, ATS）处理数据，确保统计严谨性。

研究结果

恐惧获取阶段：所有组别均表现出成功的恐惧学习，CS+（配对US的刺激）引发的瞳孔扩张和SCR显著高于CS-（不配对US的刺激）。值得注意的是，左旋多巴组在基线时即表现出较高的SCR水平，提示可能存在个体差异。

消退训练阶段：各组均显示出典型的消退模式，CS+反应随时间递减。溴隐亭组表现出最显著的消退学习曲线，而硫必利组与安慰剂组无显著差异。氟哌啶醇组则因药物导致的瞳孔缩小（miosis）效应而难以准确解读。

回忆测试阶段：溴隐亭组在晚期回忆测试中表现出显著减弱的瞳孔反应，提示更快的恐惧再消退。这一发现支持了多巴胺D₂受体激活促进消退记忆巩固的假说。相反，左旋多巴组显示出整体SCR水平升高，可能与基线差异或药物非特异性效应有关。

基线瞳孔分析：多巴胺拮抗剂（特别是氟哌啶醇）导致显著的瞳孔缩小，这种效应在药物半衰期较长的氟哌啶醇组持续至回忆测试日，为解释其"促进消退"的表观效应提供了新视角。

研究结论部分指出，虽然多巴胺能药物显示出调节恐惧消退的潜力，但效应较为温和且存在药物特异性。溴隐亭通过D₂受体可能促进消退记忆的巩固，表现为回忆阶段更快的再消退。而拮抗剂的作用则可能被其自主神经系统副作用所掩盖。这些发现不仅证实了腹侧被盖区（VTA）-伏隔核（NAc）多巴胺通路在人类恐惧消退中的参与，还强调了未来研究需要考虑药物特异性效应和个体差异。该研究为开发基于多巴胺能系统的焦虑障碍治疗策略提供了重要参考，同时也提示需要更精确的靶向给药方法以避免全身给药的局限性。