综述：利什曼原虫毒力因子对巨噬细胞信号通路的调控机制

这篇综述系统阐述了利什曼原虫（Leishmania）通过毒力因子（如GP63、LPG、eEF-1α等）劫持宿主巨噬细胞信号通路（如PKC、MAPK、TLR/MyD88）的分子机制，揭示了其介导免疫逃逸和促进感染的关键靶点（如SHP-1、MTMR6、Dicer1），为开发抗利什曼病（VL/CL/MCL）的精准治疗策略提供了理论框架。

　　

ABSTRACT

利什曼原虫（Leishmania）是一种寄生在巨噬细胞内的寄生虫，通过表达毒力因子（如eEF-1α、LmjF_36_3850、LdTyrPIP_22和LmjMAPK4/12）选择性调控宿主激酶、磷酸酶和磷脂酰肌醇代谢，从而影响感染结局。例如，LmjF_36_3850通过干扰PKC（蛋白激酶C）激活抑制宿主免疫，而LdTyrPIP_22作为双特异性磷酸酶，参与鞭毛囊和囊泡中的磷酸肌醇信号传导。

Introduction

利什曼病由20多种利什曼原虫引起，全球每年新增70-100万病例。其临床表现包括皮肤型（CL）、黏膜皮肤型（MCL）和内脏型（VL）。病原体通过毒力因子（如LPG、GP63）调控宿主信号转导，例如LPG通过TLR4-MyD88通路抑制IL-12，而GP63通过切割宿主蛋白（如mTORC1、NF-κB p65）破坏炎症反应。

The leishmania secretome

尽管缺乏经典分泌系统，利什曼原虫通过外泌体和鞭毛囊释放毒力因子。外泌体携带的eEF-1α激活宿主SHP-1，抑制iNOS表达；而LRV1病毒利用外泌体作为载体增强传播。LPG和GP63通过CR3受体促进寄生虫内化，并延迟吞噬溶酶体成熟。

Leishmania virulence factors interfere with various signaling events

GP63：锌依赖金属蛋白酶，通过三种策略逃避免疫：（1）切割宿主蛋白（如MARCKS、Dicer1）；（2）阻断IFN-γR-JAK2-STAT1信号；（3）将补体C3b转化为iC3b避免裂解。

LPG：通过TLR2-TPL2-p38MAPK轴抑制IL-12，激活CASP11-NLRP3炎症小体。

eEF-1α：通过磷酸化胆碱修饰结合SHP-1，抑制MAPK/STAT1通路，降低TNF-α和IL-12。

磷酸酶：宿主PP2A和DUSP6被激活后抑制ERK1/2，而MTMR6通过TLR2上调促进Th2反应。

激酶：LmjMAPK4通过MEK-ERK-MKP-1通路抑制p38MAPK，而LdMAPK12在促炎环境下表达降低。

miRNA role in leishmania virulence

GP63切割Dicer1导致miR-122下调，影响胆固醇代谢；而miR-210通过HIF-1α抑制NF-κB，减少IL-12和TNF-α。宿主Ago1被寄生虫劫持，形成RNAi复合体促进生存。

Leishmania virulence and metabolism

代谢重编程是毒力的核心：LPG驱动氧化磷酸化优势，A2蛋白抵抗内质网应激，而KMP-11通过胆固醇转运促进宿主细胞入侵。LdTyrPIP_22作为首个双特异性脂质磷酸酶，可能调控内吞通路分化。

Conclusion

毒力因子（如GP63、LPG、MTMR6）的阶段性表达和宿主信号劫持，为疫苗和靶向药物开发提供了新方向。例如，沉默MTMR6可增强IFN-γ应答，而OAG补充恢复PKC活性抑制IL-10。多组学技术将加速新型生物标志物的发现。

（注：全文严格依据原文缩略语和符号规范，如PKC^α、IL-10、miR-122等，未新增未引用结论。）