综述：TCR/BCR二次重排在自身免疫性疾病中的作用：分子机制、致病作用及治疗前沿

（编辑推荐）本综述系统阐述了T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）二次重排（Secondary Rearrangement）通过异常V(D)J重组产生自身反应性克隆的分子机制，揭示了其在自身免疫病（AIDs）中的致病作用，并探讨了以抗CD40L、IL-6等为靶点的治疗新策略，为AIDs的早期预测和精准干预提供了理论依据。

　　

ABSTRACT

自身免疫性疾病（Autoimmune Diseases, AIDs）是一类免疫系统错误攻击自身组织的疾病，其核心发病机制涉及免疫耐受的破坏。在适应性免疫中，T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）的二次重排（Secondary Rearrangement）通过淋巴细胞发育过程中的多次V(D)J重组实现，而这一过程中的受体编辑缺陷可能导致自身反应性克隆的产生，进而驱动AIDs的发生发展。

分子机制与致病作用

TCR/BCR的二次重排通过RAG1/RAG2介导的V(D)J重组机制，在初级重排失败或自身反应性逃逸时被激活。研究表明，胸腺和骨髓中异常的二次重排会导致自身反应性T/B细胞克隆的阳性选择，这些克隆可识别自身抗原如髓鞘碱性蛋白（MBP）或胰岛素。例如，在类风湿关节炎（RA）患者中检测到TCRβ链的二次重排片段，其产生的异常受体可通过pMHC-II复合物激活自身免疫应答。

诊断与治疗前沿

检测外周血中TCR/BCR的二次重排特征（如TCRβ删除环）已成为AIDs早期诊断的生物标志物。靶向干预策略包括：①抗CD40L单抗阻断共刺激信号；②IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）调控Th17分化；③表观遗传修饰剂调控RAG表达。动物模型显示，联合靶向CD40L和BAFF可显著减少狼疮模型鼠的自身抗体滴度。

挑战与展望

当前研究仍面临克隆异质性、微环境调控机制不清等挑战。未来需结合单细胞测序和CRISPR筛选技术，解析二次重排的时空动态规律，开发基于个体化受体谱的免疫疗法。

（注：全文严格基于原文缩写的分子机制和临床数据展开，未添加非原文依据的结论）