综述：Toll样受体激动剂作为癌症治疗剂的专利综述（2014-2024）

这篇综述系统梳理了近十年（2014-2024）Toll样受体（TLRs）激动剂在癌症免疫治疗中的专利进展，重点探讨了TLR3/4/7/8/9等靶点通过激活干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子增强T细胞活化和树突细胞成熟的机制，并指出纳米颗粒等递送技术对降低毒副作用的重要意义。

　　

ABSTRACT

Introduction

Toll样受体（TLRs）作为先天免疫系统的关键传感器，在癌症免疫治疗中展现出独特价值。研究表明，TLR3、TLR4、TLR7/8和TLR9等亚型能通过识别病原相关分子模式（PAMPs），触发核因子-κB（NF-κB）和干扰素调节因子（IRF）信号通路，诱导干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-12（IL-12）等促炎因子的释放。这些细胞因子如同免疫系统的"烽火台"，既能直接促进肿瘤细胞凋亡，又能通过激活细胞毒性T细胞（CTLs）和树突状细胞（DCs）的交叉呈递功能，形成持久的抗肿瘤免疫记忆。

Areas covered

2014-2024年的专利数据显示，TLR激动剂的研发呈现三大趋势：

1. 1.

   靶向优化：如TLR7激动剂咪喹莫特（Imiquimod）的衍生物通过结构修饰降低发热等副作用；

2. 2.

   递送革新：脂质体包裹的TLR9激动剂CpG-ODN可将肿瘤微环境中的药物浓度提升3-5倍；

3. 3.

   联合策略：TLR3激动剂Poly(I:C)与PD-1抑制剂的联用使黑色素瘤小鼠模型生存期延长200%。值得注意的是，约23%的专利涉及双功能分子设计，如将TLR4配体MPLA与化疗药物奥沙利铂偶联，既激活免疫又增强DNA损伤效应。

Expert opinion

尽管TLR疗法面临细胞因子释放综合征（CRS）等挑战，但通过剂量梯度调控和生物响应型递送系统（如pH敏感型纳米粒）可显著改善安全性。近期突破包括：

• •

  时空控释技术使TLR7激动剂在肿瘤部位的富集度达外周血的50倍；

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  人工智能辅助设计的TLR8小分子激动剂SG-2000对冷肿瘤具有显著"加热"效应。未来五年，TLR激动剂与表观遗传调节剂、癌症疫苗的联用将成为专利布局新热点。