代谢组学揭示克罗恩病未来风险的独特分子通路

这篇研究通过前瞻性队列（CCC-GEM项目）的巢式病例对照分析，首次系统揭示了克罗恩病（CD）发病前血清代谢组的特征性变化。研究发现63种代谢物与CD风险显著相关，其中喹啉酸（quinolinate）等代谢物与炎症标志物（CRP、CXCL9）及肠道菌群（如Ruminococcus torques）存在强相关性，而抗坏血酸（ascorbate）等具有保护作用。研究通过多组学整合和机器学习（AUC=0.8856）构建了预测模型，为CD的早期干预提供了新靶点。

　　

引言

克罗恩病（CD）作为一种复杂的炎症性肠病（IBD），其发病机制涉及遗传、环境和肠道菌群的交互作用。尽管现有治疗可缓解症状，但无法改变疾病进程，亟需早期干预策略。代谢组学作为宿主-微生物互作的“终点站”，为揭示CD的早期分子事件提供了独特视角。

研究方法

基于CCC-GEM前瞻性队列（5,122名CD患者健康一级亲属），研究纳入78例后期发展为CD的个体及311例匹配对照。采用非靶向代谢组学（Metabolon HD4平台）检测1,026种血清代谢物，整合肠道屏障功能（LMR）、粪便钙卫蛋白（FCP）、C反应蛋白（CRP）、16S rRNA菌群分析等多维数据。通过条件逻辑回归、偏Spearman相关和双向中介分析（R包mediation）解析代谢物与CD风险的关联。

关键发现

1. 代谢标志物与CD风险

• •

  风险相关代谢物：喹啉酸（OR>1，q<0.05）与炎症蛋白CXCL9强相关（ρ=0.51），且与Ruminococcus torques菌丰度呈正相关。

• •

  保护性代谢物：抗坏血酸（维生素C）和异柠檬酸（isocitrate）水平升高与CD风险降低相关，且与CRP负相关。

• •

  菌群衍生代谢物：对甲酚硫酸盐（p-cresol sulfate）与Faecalibacterium丰度负相关，而苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetylglutamine）与Oscillospiraceae UCG-002正相关。

2. 多组学网络

• •

  炎症通路：鞘磷脂（如d18:1/24:1）与基质金属蛋白酶（MMP9/12）及TREM1等促炎蛋白共现。

• •

  菌群-宿主互作：双向中介分析显示，Ruminococcus torques通过喹啉酸介导49.87%的CD风险（P_medi<2×10^?16），反之代谢物通过菌群介导18.7-23.3%效应。

3. 预测模型

随机森林模型（128个特征）的AUC达0.8856，其中喹啉酸、抗坏血酸和未知代谢物X-11372等稳定性最高（100%交叉验证选择率）。

讨论与意义

研究首次在临床前阶段揭示了CD的代谢重编程特征：

• •

  菌群驱动假说：Ruminococcus torques可能通过促进喹啉酸生成，激活CXCL9等炎症通路。

• •

  营养干预潜力：抗坏血酸的保护作用提示维生素C补充或为预防策略。

• •

  转化价值：机器学习模型为高风险个体筛查提供了实用工具。

局限性包括因果性未验证及人群代表性（84.8%加拿大裔）。未来需通过动物实验（如结肠炎模型）和膳食干预研究进一步验证机制。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）