综述：衰老与年龄相关疾病的免疫疗法：进展、缺陷与前景

这篇综述系统总结了免疫疗法在抗衰老及治疗年龄相关疾病中的最新进展，重点探讨了清除衰老细胞（SC）、靶向衰老相关分泌表型（SASP）的策略（如疫苗、CAR-T、抗体阻断等），并分析了免疫衰老（immunosenescence）和靶点双重性等挑战，为开发个性化抗衰老疗法提供了方向。

　　

免疫疗法靶向衰老本身

衰老的核心是细胞功能逐渐衰退，伴随p16/p21、β-半乳糖苷酶（β-gal）等标志物积累。近年研究发现，通过靶向衰老细胞高表达的CD153、GPNMB等分子，可设计疫苗或CAR-T清除衰老细胞。例如，CD153疫苗通过诱导Th1反应清除衰老T细胞，改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗；而靶向uPAR的CAR-T能延长肝纤维化模型小鼠寿命。此外，PD-L1⁺衰老细胞通过抑制T细胞活性逃避免疫监视，抗PD-1抗体可恢复T细胞功能并减少衰老细胞积累。

年龄相关疾病的免疫治疗突破

神经退行性疾病：阿尔茨海默病（AD）的免疫疗法聚焦Aβ₄₂和tau蛋白靶点。疫苗如AADvac1（靶向tau）可降低脑脊液中磷酸化tau水平；抗体如阿杜那单抗（aducanumab）能清除Aβ plaques，但可能引发淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）。帕金森病（PD）则针对α-突触核蛋白（α-syn）开发抗体（如prasinezumab）和疫苗（UB-312）。

心血管病理：动脉粥样硬化的关键靶点包括PCSK9（抗体如阿利西尤单抗降低LDL-C）和炎症因子IL-1β（卡那单抗减少心血管事件但增加感染风险）。腹主动脉瘤（AAA）中，AT1R疫苗通过抑制NF-κB通路减轻血管炎症。

代谢与炎症疾病：2型糖尿病（T2D）中，DPP4疫苗改善糖代谢；IL-1β抗体缓解慢性炎症。类风湿关节炎（RA）的CTLA-4-Ig（阿巴西普）调节T细胞共刺激，而骨关节炎（OA）的间充质干细胞（MSC）疗法通过分泌IL-10等因子促进软骨修复。

挑战与未来方向

免疫衰老导致T细胞库缩减、抗原提呈功能下降，影响疫苗效力。衰老细胞的生理功能（如伤口愈合）也可能被误伤。未来需结合多组学（如空间转录组揭示衰老敏感区）和人工智能设计个性化疗法，例如纳米机器人实时监测衰老标志物并靶向递送药物。

小结

从清除衰老细胞到重塑免疫微环境，免疫疗法为抗衰老开辟了新途径，但其应用需平衡疗效与安全性。靶向长寿基因（如Sirtuins）、优化肠道菌群（如阿克曼菌）等策略，或将成为下一代抗衰老研究的焦点。