苯丁酸钠通过调控ERp29/Cx43通路抑制小鼠β冠状病毒感染并减轻病毒诱导的脱髓鞘病变

这篇研究揭示了4-苯丁酸（4-PBA）通过上调内质网分子伴侣ERp29的表达，促进连接蛋白43（Cx43）的细胞膜转运，从而显著抑制神经嗜性鼠β冠状病毒MHV-A59在中枢神经系统（CNS）的感染扩散，并缓解病毒诱导的慢性脱髓鞘病变。该发现为冠状病毒相关神经病变提供了新型治疗策略。

　　

4-PBA改善Cx43膜转运并抑制MHV-A59体外感染

研究团队首先在鼠原代星形胶质细胞中发现，MHV-A59感染导致Cx43滞留于胞内，而4-PBA处理能恢复其膜表面斑块形成。在MOI 5和10的感染条件下，4-PBA使病毒感染率分别降低50%和70%，病毒N基因mRNA表达下降2倍，证实其体外抗病毒效应。

4-PBA限制体内病毒扩散并改善急性期病理

通过颅内接种MHV-A59的小鼠模型发现，4-PBA治疗组（200 mg/kg/day）体重损失减少50%，肝炎病灶和脑内病毒抗原染色面积降低48%。流式分析显示治疗组CD45^hiCD11b⁺Ly6G^-单核细胞浸润减少，但小胶质细胞（CD45^loCD11b⁺）的CX3CR1和MHC-II表达增强，伴随TNF-α、IL-1β和IFN-γ等促炎因子上调，形成有利于病毒清除的免疫微环境。

ERp29/Cx43通路的调控机制

免疫荧光显示MHV-A59感染导致脑内ERp29和Cx43共定位消失，而4-PBA处理组即使在被感染细胞中仍维持二者表达。Western blot证实治疗组Cx43蛋白水平较感染组提高1.8倍，ERp29 mRNA表达增加3倍。值得注意的是，少突胶质细胞标志物Cx47的膜斑块结构在感染中被破坏，4-PBA能稳定其表达，提示其对全胶质网络保护的广谱性。

Gap 27肽段验证Cx43的关键作用

使用Cx43模拟肽Gap 27预处理星形胶质细胞后，4-PBA的抗病毒效应被显著削弱，病毒感染率回升40%。病毒滴度实验显示治疗组的2-log病毒载量降低效应减弱为1-log，直接证明Cx43介导的细胞间通讯是4-PBA发挥作用的核心途径。

慢性脱髓鞘的显著缓解

在感染后30天的慢性期，4-PBA治疗使脊髓LFB染色显示的脱髓鞘面积减少60%，小胶质细胞标记物Iba1染色强度下降45%。同时，髓鞘吞噬相关标志物TREM2和CD206的mRNA表达分别降低2.3倍和1.8倍，证实4-PBA通过早期控制病毒扩散和炎症反应，最终减轻了类似多发性硬化（MS）的脱髓鞘病理。

这项研究首次在体内证实4-PBA通过ERp29/Cx43轴发挥抗β冠状病毒效应，为冠状病毒相关神经病变及脱髓鞘疾病提供了兼具抗病毒和神经保护功能的治疗策略。其独特之处在于同时靶向病毒生命周期和宿主防御机制，这种双效作用在神经免疫领域具有重要转化价值。