利福昔明通过调节肠道菌群和宿主炎症反应减轻重症急性胰腺炎的实验与临床研究

这篇研究通过动物实验和随机对照试验（RCT）首次全面评估了利福昔明（Rifaximin）对重症急性胰腺炎（SAP）的治疗潜力。研究发现，利福昔明显著减轻胰腺损伤和全身炎症反应，并抑制黏蛋白降解菌（如Akkermansia）的丰度，但其对感染性并发症的改善作用未达统计学差异。研究为肠道-胰腺轴调控提供了新见解，提示利福昔明可能通过菌群依赖和宿主直接作用双通路发挥治疗价值。

　　

ABSTRACT

重症急性胰腺炎（SAP）以全身炎症和肠道屏障功能障碍为特征，常伴随肠道菌群失调。本研究通过小鼠模型和单中心开放标签随机对照试验（中国临床试验注册号：ChiCTR2100049794）探讨了非吸收性抗生素利福昔明的作用机制。动物实验中，利福昔明减轻了胰腺损伤和全身炎症，并通过减少黏蛋白降解菌（如Akkermansia，P < 0.05）改变菌群组成。值得注意的是，这种保护作用在抗生素处理和无菌小鼠中依然存在，提示其机制不完全依赖菌群调控。临床研究中，利福昔明显著降低了预测SAP患者（n=60）的炎症指标：白细胞计数（WBC）从11.50×10⁹/L降至8.49×10⁹/L（P=0.04），TNF-α从15.05 pg/mL降至11.00 pg/mL（P=0.009），但两组感染发生率无差异（13.3% vs 13.3%）。宏基因组分析显示，利福昔明显著抑制了黏蛋白降解菌及相关碳水化合物活性酶（如唾液酸酶和岩藻糖苷酶）。

INTRODUCTION

急性胰腺炎（AP）是常见的急腹症，其中SAP死亡率高达20%。肠道菌群失调导致的屏障破坏和细菌易位被认为是"二次打击"的关键因素。利福昔明作为肠道特异性抗生素，既往在肝硬化等疾病中显示出抗炎和菌群调节作用，但其在SAP中的应用尚未系统探索。

MATERIALS AND METHODS

动物实验采用雨蛙素和蛙皮素诱导SAP模型，利福昔明干预后评估胰腺病理、炎症因子及菌群变化。临床试验纳入60例APACHE II≥8的SAP患者，随机分为利福昔明组（200 mg tid）和对照组，主要终点为90天内培养确诊的感染并发症。粪便样本通过宏基因组测序分析菌群和功能变化。

RESULTS

1. 1.

   动物模型：利福昔明显著改善胰腺水肿、坏死和中性粒细胞浸润（MPO活性降低），血清淀粉酶、脂肪酶和IL-6水平下降（P<0.05）。16S rRNA测序显示其降低α多样性，抑制Akkermansia等黏蛋白降解菌（P<0.05）。

2. 2.

   菌群非依赖机制：在广谱抗生素处理和无菌小鼠中，利福昔明仍能减轻胰腺损伤，提示其可能通过PXR/NF-κB等宿主通路发挥作用。

3. 3.

   临床数据：虽然两组感染率无差异，但利福昔明组WBC和TNF-α降幅更显著（P<0.05）。宏基因组显示Bacteroides fragilis、Hungatella hathewayi等黏蛋白降解菌减少，伴随糖苷水解酶（GH33、GH29等）活性降低。

DISCUSSION

本研究首次揭示利福昔明通过双重机制改善SAP：

• •

  菌群调控：抑制黏蛋白降解菌，可能增强肠道屏障完整性

• •

  宿主作用：独立于菌群的抗炎效应，可能与TLR4/PXR信号通路相关

  局限性包括单中心设计、样本量较小及静脉抗生素的混杂影响。未来需更大规模双盲试验验证其对临床终点的改善。

CONCLUSION

利福昔明虽未降低SAP患者感染并发症，但显著改善炎症指标和菌群特征，为靶向肠道-胰腺轴的治疗提供了新思路。其双重作用机制提示该药物在急重症领域的潜在应用价值。