单细胞尺度下的衰老基因组学：揭示哺乳动物器官细胞群体动态变化与干预策略

这篇综述系统总结了单细胞测序技术（scRNA-seq）在衰老研究中的突破性应用，揭示了哺乳动物多器官中衰老相关的细胞群体动态变化（如神经干细胞耗竭、促炎性免疫细胞扩增等），并探讨了性别差异和抗衰老干预（如热量限制CR、运动）对细胞群体重塑的影响，为开发靶向衰老治疗策略提供了重要参考。

　　

单细胞尺度下的衰老基因组学研究进展

2.1 中枢神经系统衰老

大脑作为最复杂的器官，衰老导致海马体体积减小，神经发生显著降低。单细胞研究揭示，衰老小鼠脑中活性神经干细胞（⁺Mki67⁺）、神经元前体细胞和神经母细胞数量减少超过2倍，其中齿状回神经母细胞在6月龄前就开始衰退。值得注意的是，⁺Smoc1⁺神经元在衰老大脑中特异性出现，该标记物在阿尔茨海默病患者大脑中高度表达，暗示其与神经退行性变的潜在关联。

少突胶质细胞对衰老尤为敏感，衰老导致少突胶质前体细胞（⁺Bmp4⁺ Enpp6⁺）分化能力下降，同时成熟少突胶质细胞转化为干扰素响应型（⁺STAT1⁺ B2M⁺）和反应型（⁺Serpina3n⁺ C4b⁺）亚群。小胶质细胞则向疾病相关小胶质细胞（⁺Apoe⁺ Csf1⁺）转化，在衰老白质中增加超过4倍，并伴随CD8⁺ T细胞的浸润。

2.2 免疫系统衰老

免疫衰老表现为髓系细胞比例增加和淋巴细胞功能失调。单细胞分析显示，衰老个体血液中CD14⁺和CD16⁺单核细胞亚群扩增，而naive CD4⁺/CD8⁺ T细胞显著减少。值得注意的是，⁺GZMK⁺ CD8⁺ T细胞作为新型衰老相关亚群，在多个器官中积累。

胸腺萎缩是免疫衰老的典型特征。单细胞研究发现衰老小鼠胸腺中出现衰老相关胸腺上皮细胞（aaTEC1/2），这些细胞丧失⁺Dll4⁺和⁺Psmb11⁺等T细胞分化关键基因的表达，空间转录组分析显示其周围形成"胸腺细胞荒漠"。

2.5 呼吸系统衰老

肺衰老表现为胶原XIV（Col14a1编码）表达下调，导致转化生长因子β（TGF-β）信号异常激活。单细胞时序分析发现，⁺Colq⁺肺间质巨噬细胞亚群在免疫缺陷小鼠中扩增受阻，表明淋巴细胞对其衰老依赖性扩增的关键调控作用。

2.6 消化系统衰老

肠道衰老伴随肠干细胞（ISC）向分泌谱系（如杯状细胞）的偏斜分化，这种改变由⁺Stat1⁺信号激活驱动。肝脏中则出现⁺Osm⁺ Cd31⁺衰老相关内皮细胞和⁺Ctss⁺促炎性毛细血管内皮细胞的扩增。

2.7 生殖系统衰老

女性生殖系统衰老表现为卵巢中1型NK T细胞和17型γδ T细胞增加2-4倍，同时原始卵泡和三级卵泡数量减少超过2倍。男性睾丸中支持细胞（Sertoli细胞）数量减少约50%，且睾丸间质细胞重新激活早期发育转录程序。

1. 1.

   性别特异性衰老变化

   单细胞分析揭示衰老肝脏存在显著性别差异：雌性上调^Cyp3a家族基因（如Cyp3a16），而雄性则高表达急性期蛋白基因（^Saa1/2），表明雄性更强的炎症反应倾向。

2. 2.

   干预措施对细胞群体的影响

   热量限制（CR）可系统降低衰老相关的炎症反应，使巨噬细胞从促炎状态向抗炎状态转变。运动则通过恢复昼夜节律基因（如^BMAL1）的表达实现多组织 rejuvenation。异种共生实验显示，年轻血液能显著逆转内皮细胞的衰老相关基因表达。

3. 3.

   当前研究的局限性

   现有技术难以准确检测稀有细胞类型（<0.1%），且组织解离过程可能引入人为偏差。此外，大多数研究聚焦特定细胞群体（如免疫细胞），可能忽略整体器官水平的细胞组成变化。

4. 4.

   未来展望

   整合单细胞多组学（如scATAC-seq）与空间转录组技术，结合CRISPR筛选等扰动方法，将有助于揭示衰老细胞群体动态的调控机制，为开发精准抗衰老干预提供新靶点。