禁食状态下脂肪组织代谢的调控机制与性别二态性研究

这篇综述系统阐述了禁食（fasting）对脂肪组织代谢的调控机制，重点关注细胞外脂解（LPL）、细胞内脂解（ATGL/HSL）和甘油三酯（TAG）合成通路的分子开关，揭示了ANGPTL家族蛋白在脂质分配中的核心作用，并深入分析了脂肪组织代谢响应的性别差异（sexual dimorphism）和骨髓脂肪组织（BMAT）的特殊适应性。

　　

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   禁食的生理学定义与代谢转变

   禁食作为治疗性干预手段，引发从葡萄糖到脂肪酸氧化的代谢转换。与饥饿（starvation）和热量限制（CR）不同，水禁食（water-only fasting）导致白色脂肪组织（WAT）发生特异性改变，通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性和激活脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）、激素敏感性脂肪酶（HSL）实现能量动员。

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   脂肪组织的解剖与功能异质性

   人体约含20-25kg脂肪组织，皮下脂肪（SAT）和内脏脂肪（VAT）存在显著代谢差异。临床案例显示肥胖者可耐受382天禁食，而脂肪营养不良患者耐受性极低。不同脂肪库在脂质储存倾向、 adipocyte大小和代谢健康关联性方面存在明显差异。

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   禁食相关激素网络调控

   禁食导致胰岛素、T₃和瘦素（leptin）水平下降，而皮质醇、生长激素、胰高血糖素和儿茶酚胺升高。值得注意的是，脂肪细胞不表达瘦素受体，其作用通过交感神经系统间接实现。生长激素通过抑制肌肉蛋白分解和激活脂肪组织脂解发挥"节氮效应"。

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   脂肪储存通路的分子刹车

   4.1 细胞外脂解抑制

   ANGPTL4通过促进LPL解折叠和PCSK3介导的降解，实现禁食期TAG向非脂肪组织的重分配。肝脏分泌的ANGPTL3/8复合物与脂肪组织分泌的ANGPTL4/8形成动态平衡，遗传学研究证实ANGPTL家族功能缺失突变与低甘油三酯血症相关。

4.2 细胞内TAG合成抑制

禁食使脂肪酸再酯化比例从1.4:1降至理论极限3:0，人类脂肪组织脂肪酸从头合成（de novo lipogenesis）活性显著低于啮齿类。胰岛素通过PI3K/FOXO1通路抑制ANGPTL4表达，而糖皮质激素和NEFA可诱导其表达。

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   脂肪释放通路的分子开关

   5.1 基础状态下的脂解抑制

   PLIN1通过隔离CGI58抑制ATGL活性，G0S2和HILPDA通过结合ATGL的N端抑制其功能。HSL主要存在于胞质，而MGLL组成性定位在脂滴上。

5.2 禁食诱导的脂解激活

β肾上腺素能受体-cAMP-PKA通路通过多重机制激活脂解：PEX5介导ATGL转位、PLIN1磷酸化释放CGI58、直接磷酸化ATGL/HSL等。人类脂肪组织显示ATGL蛋白增加但mRNA不变，与小鼠模型存在物种差异。

5.3 转录调控网络

FOXO1和IRF4可能参与ATGL转录调控，而PPARγ在禁食期表达下降。人类与小鼠在HSL转录调控方面表现出显著差异，提示临床前研究的转化局限性。

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   脂肪组织库的异质性响应

   6.1 人类性别二态性

   女性呈现更高的NEFA和酮体水平，但更低的血浆TAG。雌激素通过调节LPL活性促进臀股脂肪储存，而男性以内脏脂肪储存为主。ANGPTL8在女性脂肪组织的高表达可能是LPL活性性别差异的关键。

6.2 脂肪库特异性代谢

男性内脏脂肪优先动员，而女性皮下腹部脂肪贡献主要NEFA释放。臀股脂肪库在所有性别中都显示最低脂解活性。

6.3 骨髓脂肪的特殊适应

与常规脂肪库相反，BMAT在禁食期出现脂质积累，可能通过局部ATGL介导的脂解支持骨髓造血功能。β₃肾上腺素能受体低表达可能是其"逆势"积累的原因。

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   转化医学展望

   现有研究存在物种差异（啮齿类vs人类）、禁食时长差异（急性vs慢性）和技术局限（ bulk组织分析）。未来需关注：①长期禁食的人类脂肪组织单细胞图谱 ②性二态性的细胞自主机制 ③BMAT在能量危机中的"最后防线"假说验证。这些研究将为代谢性疾病治疗提供新靶点。