葡萄糖与果糖代谢调控机制研究进展：从转运体到疾病治疗新靶点

这篇综述系统阐述了葡萄糖（GLUT/SGLT）和果糖（GLUT5/8）的跨膜转运机制及其代谢调控网络，重点揭示了胰岛素信号通路（PI3K-AKT）、新型调节因子（TXNIP）和关键酶（KHK/AldoB）在代谢性疾病（如T2DM、MASLD）中的作用，为开发SGLT2抑制剂和KHK靶向疗法提供了分子基础。

　　

1. 己糖代谢与转运体

哺乳动物中葡萄糖（GLUT1-4）、果糖（GLUT5/8）和半乳糖通过SLC2A（GLUT）和SLC5A（SGLT）家族转运体进行组织特异性分布。肠道SGLT1通过Na⁺偶联主动运输葡萄糖，而GLUT2介导高浓度下的被动扩散。肝脏GLUT2和GLUT8的争议性作用提示果糖转运存在器官特异性机制。

2. 葡萄糖转运的精细调控

胰岛素通过PI3K-AKT-AS160级联反应促进GLUT4囊泡（GSVs）向质膜转位，其中RhoGDIα磷酸化释放Rac1 GTP酶是关键步骤。运动通过独立于胰岛素的GLUT4池招募增强骨骼肌葡萄糖摄取，这种"运动记忆"效应可改善胰岛素抵抗。肠道葡萄糖吸收采用双组分模型：SGLT1在低浓度时主导，而GLUT2在高浓度时通过顶膜转位补充。

3. 果糖转运的新认知

肠道GLUT5是果糖主要转运体，其表达受膳食果糖诱导。肝脏GLUT8敲除可减轻脂肪变性，但ManCou1荧光探针实验提示GLUT5可能才是肝细胞主要转运体。TXNIP通过结合GLUT2/5增强糖尿病状态下的果糖吸收，而KHK-C酶活性决定果糖代谢流向——其抑制剂PF-06835919能降低肝脏脂质沉积。

4. 代谢紊乱的分子基础

SGLT1突变导致葡萄糖-半乳糖吸收不良，而SGLT2缺陷引起良性肾性糖尿。GLUT1缺陷综合征（GLUT1DS）患者大脑能量供应受阻，需依赖生酮饮食。有趣的是，Fanconi-Bickel综合征中GLUT2失活导致肝糖原堆积，而SGLT2抑制剂可通过减少葡萄糖重吸收改善症状。果糖代谢酶缺陷如遗传性果糖不耐受（HFI）与AldoB突变相关，KHK抑制可缓解其病理。

5. 临床转化前景

SGLT2抑制剂已成功用于糖尿病治疗，其心血管保护作用可能涉及SGLT1双重抑制。新兴的KHK靶向策略在动物模型中显示抗脂肪变性效果，但需解决GLUT8性别差异（雌性小鼠KHK诱导更显著）等复杂调控问题。未来研究需阐明果糖在脂肪/肌肉组织的非经典代谢途径，以及TXNIP等调节因子的时空特异性作用机制。