肥胖与自身免疫的流行病学关联：免疫代谢机制及治疗新策略

这篇综述深入探讨了肥胖与自身免疫疾病的复杂关联，聚焦于脂肪组织作为免疫代谢器官的关键作用。文章系统阐述了（adipokines）脂肪因子如（leptin）瘦素和（adiponectin）脂联素如何通过（mTOR）雷帕霉素靶蛋白等通路影响（Treg）调节性T细胞功能，提出通过热量限制（CR）和生酮饮食（KD）等代谢干预调节免疫平衡的创新疗法，为肥胖相关自身免疫疾病的防治提供了新思路。

　　

肥胖与自身免疫的流行病学关联：免疫代谢机制及治疗新策略

1. 1.

   引言

   近几十年工业化国家自身免疫疾病发病率显著上升，西方生活方式中的高脂高糖饮食导致的肥胖被认为是重要诱因。脂肪组织作为活跃的内分泌器官，通过分泌瘦素、脂联素等脂肪因子（adipokines），建立代谢与免疫系统的双向对话。特别是瘦素，既能通过下丘脑调控能量平衡，又能作为促炎细胞因子激活（Th1）辅助性T细胞1型，同时抑制（FOXP3⁺）叉头框蛋白P3阳性的调节性T细胞（Treg）功能，成为连接肥胖与自身免疫的关键分子。

2. 2.

   肥胖的流行病学与分子机制

   全球肥胖人口已超20亿，预计203年将达57.8%。除遗传因素（如LEP/LEPR基因突变），宫内环境对胎儿编程有深远影响：肥胖母亲的高血糖状态会通过表观遗传修饰增加后代代谢疾病风险。高脂饮食引起的肠道菌群失调（dysbiosis）通过破坏肠屏障功能，促进系统性炎症。分子层面，瘦素抵抗和脂联素水平降低共同导致慢性低度炎症状态，而活性氧（ROS）通过激活（PPARγ）过氧化物酶体增殖物激活受体γ直接促进脂肪生成。

3. 3.

   脂肪组织与免疫的对话

   白色脂肪组织（WAT）的慢性炎症表现为（M1）促炎型巨噬细胞浸润和CD8⁺T细胞活化。在肥胖小鼠模型中，B细胞分泌的自身抗体针对（Golgi SNAP受体复合物）等抗原，直接导致胰岛素抵抗。瘦素通过（JAK-STAT）信号通路增强Th1反应，同时抑制Treg增殖——这种双重作用在（ob/ob）瘦素缺陷小鼠中得到验证：该模型不仅肥胖，还表现出Treg数量异常增加和对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的抵抗性。

4. 4.

   免疫代谢与自身免疫疾病

   在多发性硬化（MS）患者中，高瘦素水平通过（HIF-1α）缺氧诱导因子1α促进Th17细胞糖酵解，而（AMPK）AMP活化蛋白激酶活性下降加剧神经炎症。1型糖尿病（T1D）患者则出现CD8⁺干细胞样记忆T细胞（Tscm）的线粒体代谢亢进，这些细胞对胰岛β细胞抗原具有持续攻击能力。值得注意的是，两种疾病患者的Treg细胞都表现出糖酵解酶（如烯醇化酶1）活性受损。

5. 5.

   代谢干预新策略

   热量限制（CR）使EAE模型血浆皮质酮升高3倍，同时降低IL-6水平70%。间歇性禁食（IF）通过富集乳酸菌调节肠道免疫，使肠道（Th17/Treg）比例逆转。生酮饮食产生的β-羟基丁酸（BHB）能抑制（NLRP3）炎症小体激活，在动物实验中使中枢神经系统单核细胞浸润减少40%。临床研究显示，MS患者进行12周热量限制后，脂肪因子谱向抗炎方向转变，Treg细胞线粒体呼吸能力显著增强。

6. 6.

   未来展望

   将肥胖重新定义为"代谢-免疫紊乱综合征"为治疗提供新范式。靶向瘦素信号通路的小分子抑制剂、基于（FMD）模拟禁食饮食的免疫重置疗法、以及调节肠道菌群-免疫轴等策略，可能打破肥胖与自身免疫的恶性循环。尤其值得关注的是，这些代谢干预与传统免疫抑制剂联用可能产生协同效应，为个体化治疗开辟新途径。