生物制剂如何重塑药物发现格局：从分子生物学到临床转化的革命性进展

这篇综述系统阐述了生物制剂（Biologics）如何通过分子生物学、免疫学和肿瘤学的重大突破彻底改变了药物研发进程。文章详细梳理了从重组蛋白技术（如首个FDA批准的Humulin）、单克隆抗体（mAb）工程化（如从鼠源-momab到全人源-umab的演进），到抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体（BsAb）的创新历程，并对比了小分子药物与生物制剂在靶点特异性、生产工艺和临床转化上的核心差异。特别强调了FcRn结合、ADCC/CDC效应等关键机制，以及mRNA疗法和人工智能（AI）对未来发展的深远影响。

　　

生物制剂如何重塑药物发现格局

引言

生物制剂的崛起始于1982年首个重组人胰岛素Humulin的获批，其通过细菌表达系统取代动物源提取，显著降低了免疫原性。随后，从鼠源单抗（如抗CD3的Orthoclone）到全人源抗体（如抗TNF-α的Humira）的演进，展现了蛋白工程技术如何解决免疫原性问题。值得注意的是，2022年FDA批准的生物药数量首次与小分子药物持平，而Humira以累计超2000亿美元的销售额成为史上最畅销药物。

背景

生物制剂分为内源性蛋白（如胰岛素）、Fc融合蛋白（如Enbrel）和单抗三大类。IgG抗体的结构复杂性（含Fab抗原结合区和Fc效应区）决定了其功能多样性：FcγR结合介导ADCC，C1q结合触发CDC，而FcRn结合可延长半衰期。与小分子药物相比，生物制剂具有分子量大（>140 kDa）、高亲和力（pM级）、需皮下/静脉给药等特点，但稳定性差且生产工艺复杂。

靶点筛选与先导化合物优化

杂交瘤技术和噬菌体展示（如Humira的开发）是抗体发现的核心技术。后者通过构建人源抗体片段库，经抗原筛选和E. coli扩增获得高亲和力候选分子。在优化阶段，通过Fc区突变（如M252Y/S254T增强FcRn结合）或糖基化修饰调控效应功能。ADC（如乳腺癌药物Kadcyla）通过可裂解/不可裂解 linker连接抗体与细胞毒素，实现肿瘤靶向杀伤；而BsAb（如CD19/CD3双抗Blinatumomab）则能同时招募免疫细胞和靶向肿瘤。

临床前与临床转化挑战

物种特异性是药理评估的主要障碍，转基因动物模型（如人源靶点小鼠）和PK/PD建模成为解决方案。安全评估需关注细胞因子风暴（如抗CD28抗体TGN1412的教训），EMA因此提出MABEL原则确定起始剂量。临床中，生物制剂因皮下给药生物利用度仅50-70%，且半衰期受FcRn种属差异影响显著。

生产工艺与生物类似药

生物药生产依赖CHO细胞或E. coli表达系统，宿主细胞蛋白残留和聚集体控制是关键质控点。与化学仿制药不同，生物类似药（如Zarxio）需证明结构相似性和临床等效性，开发成本高达2.5亿美元，价格降幅仅约30%。

未来方向

GLP-1受体激动剂（如减肥药Wegovy）展示了肽类药物的潜力，而AI（如AlphaFold）将加速蛋白质设计。mRNA技术（如COVID-19疫苗）有望拓展至遗传病治疗，双抗和纳米抗体（VHH）等新型结构将持续推动精准医疗发展。生物制剂的成功源于交叉学科创新，其发展将持续重塑医药产业格局。