解码SVEP1治疗靶点：利用分子特征GWAS揭示人类疾病机制

这篇综述创新性地探讨了如何利用分子特征全基因组关联研究（molGWASs）解析SVEP1在冠状动脉疾病、青光眼等疾病中的致病机制，揭示了SVEP1作为PEAR1首个生理配体的突破性发现，并阐述了其与ANG/TIE通路的互作关系，为靶向治疗提供了新思路。

　　

1. 引言

基因组关联研究（GWAS）在药物靶点发现中展现出独特价值，但其非编码区变异解读仍是瓶颈。分子特征GWAS（molGWASs）通过量化蛋白质、转录本等中间表型，结合孟德尔随机化（MR）和共定位分析，为机制研究提供了新范式。以SVEP1为例，该基因座与冠状动脉疾病（CAD）的关联曾因缺乏脂质代谢关联而显得特殊，而molGWASs揭示其血浆水平与CAD存在因果关联（P=4.4×10^?5），得到小鼠模型验证。

2. 分子GWAS的技术与应用

2.1 分析技术

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  MR：利用遗传变异作为工具变量，证实SVEP1水平升高增加CAD风险（β=0.154）

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  跨组学关联（xWAS）：放松显著性阈值，识别SVEP1与血小板体积的弱关联

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  共定位：发现SVEP1基因座内p.R229G错义变异同时影响血浆蛋白水平和青光眼风险

2.2 应用场景

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  靶点发现：蛋白质组MR筛选出16个潜在靶点如SERPINE2

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  药物效应预测：通过PEAR1 p.D343N变异模拟受体拮抗效果

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  分子网络构建：基于trans-pQTL发现SVEP1-ANGPT1互作（β=0.098, P=2.8×10^?11）

3. SVEP1的疾病机制探索

3.1 因果关联验证

SVEP1通过VWA结构域（p.R229G变异）影响血小板体积（P=0.0017）和青光眼风险（P=0.025），其与PEAR1的结合亲和力达9 nM。

3.2 创新性互作发现

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  PEAR1激活：染色体1上的trans-pQTL揭示SVEP1是PEAR1首个内源性配体

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  ANG/TIE通路交叉：双样本MR显示SVEP1与ANGPT1水平存在因果关联（P=5.1×10^?9），动物模型证实二者协同调控Schlemm氏管发育

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  治疗潜力：TIE2激动剂razuprotafib已显示降眼压效果，提示SVEP1靶向治疗青光眼可能性

4. 当前局限性

血浆样本无法反映组织特异性表达，且MR假设可能被多效性干扰。单细胞eQTL和跨祖先队列将是未来突破方向。

5. 结论

将molGWAS数据创造性转化为"人类体内实验"，不仅发现了SVEP1-PEAR1-ANG/TIE这一全新调控轴，更示范了遗传学驱动机制研究的范式转变。