肥胖症药物治疗的演进：从传统靶向到新型营养刺激激素疗法的突破

这篇综述系统梳理了肥胖症药物治疗的演进历程，重点解析了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等营养刺激激素（NUSH）疗法的突破性进展。文章详细对比了七种FDA批准的抗肥胖药物（AOMs）的机制与疗效，特别强调semaglutide和tirzepatide带来的15-20%体重降幅，并前瞻性探讨了包括三靶点激动剂retatrutide在内的在研药物管线，为肥胖症的精准治疗提供了重要循证依据。

　　

肥胖症的全球挑战与治疗需求

肥胖症已成为影响全球超10亿人的公共卫生危机，其定义为体质量指数（BMI）≥30 kg/m²的异常脂肪堆积。该疾病与200余种累及全身各系统的并发症相关，使医疗支出翻倍。传统生活方式干预虽为基石，但受限于生理代偿机制，患者往往面临体重反弹的困境。

药物靶点的生理学基础

肠道激素网络的发现为药物开发指明方向：胃饥饿素（ghrelin）刺激食欲，而GLP-1、GIP、胰淀素（amylin）等产生饱腹信号。体重减轻后，这些激素的适应性变化形成"代谢记忆"，促使能量摄入增加和消耗减少。理解这些机制为第二代AOMs研发奠定基础，特别是针对营养刺激激素通路的设计。

获批药物疗效全景图

FDA批准的七种慢性体重管理药物呈现代际差异：

• 传统药物：奥利司他（orlistat）通过抑制胃肠脂肪酶带来2.6 kg额外减重，但胃肠道副作用显著

• 组合疗法：芬特明-托吡酯缓释剂（phentermine-topiramate ER）实现8.8 kg额外减重，但存在致畸风险

• 突破性进展：GLP-1RA周制剂semaglutide 2.4 mg在STEP系列试验中展现14.9%体重降幅，51%患者减重≥15%

• 双靶点创新：GIP/GLP-1双重激动剂tirzepatide在SURMOUNT-1试验中15 mg剂量组达20.9%减重效果，36%患者减重≥25%

创新疗法的作用机制

新型药物通过多维度调控能量代谢：

• 口服递送突破：口服semaglutide 50 mg（OASIS-1试验）和小分子orforglipron分别实现15.1%和14.7%减重

• 双激素协同：CagriSema（cagrilintide+semaglutide）组合在T2D患者中产生15.6%减重

• 三靶点设计：GLP-1/GIP/胰高血糖素（glucagon）三重激动剂retatrutide在48周时展现24.2%惊人疗效

临床应用的现实考量

尽管疗效显著，药物应用仍面临挑战：

• 安全性：胃肠道反应发生率可达80%，需16-20周剂量递增方案

• 持续治疗必要性：STEP-4试验显示停药后体重反弹达6.9%

• 可及性障碍：GLP-1RA类药物月费用超1000美元，医保覆盖不足

未来发展方向

研究前沿聚焦于：

• 新型给药系统：口服肽类制剂和肝脏靶向线粒体解偶联剂（如HU6）

• 精准医疗：针对POMC、LEPR等基因缺陷的MC4R激动剂setmelanotide

• 联合策略：GLP-1RA与肌肉生长抑制素抑制剂bimagrumab联用，改善体成分

• 小分子突破：口服GLP-1RA或可降低生产成本，提升可及性

该领域正经历从单纯减重向综合代谢管理的范式转变，未来需加强疗效预测、个体化方案优化及长期安全性监测研究，以应对这项全球健康挑战。