单分子多靶点药物革命：GLP-1R/GIPR/GCGR多重激动剂在代谢疾病治疗中的突破性进展

这篇综述系统阐述了以胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）、葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体（GIPR）和胰高血糖素受体（GCGR）为靶点的单分子多靶点药物（unimolecular polypharmacology）在肥胖和2型糖尿病（T2DM）治疗中的突破性进展。重点分析了替尔泊肽（tirzepatide）和瑞他鲁肽（retatrutide）等重磅药物的临床优势，探讨了其心血管、肾脏保护等额外获益，并前瞻性地展望了小分子药物和联合治疗策略的发展方向。

　　

2.?多重靶点激动剂的开发历程

代谢疾病治疗领域正经历从单靶点向多靶点药物的范式转变。以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为核心的多重激动剂发展轨迹可追溯至2005年首个GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）艾塞那肽的获批。里程碑式的突破包括2022年GLP-1R/GIPR双靶点激动剂替尔泊肽的上市，以及目前处于III期临床的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂瑞他鲁肽。冷冻电镜（cryo-EM）结构解析揭示了这些药物与受体相互作用的分子机制，如替尔泊肽通过K20位棕榈酰化延长半衰期，而肽20（MAR423）则通过γE-C16脂肪链修饰增强结构稳定性。

3.?临床在研分子概览

当前临床管线包含10个GLP-1R/GCGR双激动剂、7个GLP-1R/GIPR双激动剂和2个三激动剂。适应症从传统代谢疾病扩展到慢性肾病（CKD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和神经退行性疾病。值得注意的是，马度肽（mazdutide）在中国T2DM患者中展现优于度拉糖肽的降糖效果（HbA_1c降幅1.67% vs 1.35%），而苏伏鲁肽（survodutide）在非糖尿病肥胖患者中实现14.9%的体重降低。

4-5.?单靶点与多靶点药物的疗效对比

头对头临床试验SURPASS-2显示，替尔泊肽三个剂量组（5/10/15 mg）的HbA_1c降幅（2.01-2.30%）均显著优于司美格鲁肽（1.86%），体重减轻差值达5.5 kg。三靶点药物更展现压倒性优势：瑞他鲁肽12 mg剂量在48周时实现24.2%的体重降幅，同时肝脏脂肪含量减少82.4%，显著超越双靶点药物。这种优势源于GCGR激活带来的能量消耗增加，以及GIPR对脂肪代谢的协同调控。

6.?结构特征解析

目前已解析18个冷冻电镜结构，揭示多靶点药物的共同特征：N端与受体跨膜区（TMD）形成保守相互作用，而中段和C端则通过细胞外环（ECL）实现受体特异性识别。特别值得注意的是，GIPR的ECL1区具有独特柔性，这解释了肽20等分子如何通过构象可塑性实现多靶点协同激活。

7-8.?临床疗效与额外获益

在SURMOUNT-1试验中，替尔泊肽使肥胖患者10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险显著降低。FLOW研究则证实司美格鲁肽可将T2DM合并CKD患者的主要肾脏事件风险降低24%。神经领域的研究尤其令人振奋：GLP-1R/GIPR双激动剂DA5-CH在帕金森病（PD）动物模型中显示出优于利拉鲁肽的多巴胺神经保护作用。

9.?现存挑战

胃肠道不良反应仍是主要限制因素，临床试验中发生率高达85%。停药后的体重反弹问题同样突出：SURMOUNT-4试验显示中断替尔泊肽治疗会导致体重快速回升。此外，美国市场GLP-1RA的年治疗费用高达$15,000，造成显著用药障碍。

10.?未来方向

口服小分子GLP-1RA（如orforglipron）在II期试验中展现14.7%的减重效果，但肝毒性问题亟待解决。创新联合策略如CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽）在T2DM患者中实现15.6%的协同减重。最前沿的抗体-肽偶联物Maridebart cafraglutide（AMG 133）通过GIPR拮抗/GLP-1R激动双机制，在I期试验中单次给药即维持减重效果长达150天。

11.?结论

从单靶点到三靶点激动剂的演进，标志着代谢疾病治疗进入精准多靶点调控时代。未来需通过结构优化降低不良反应，开发长效制剂改善用药依从性，并探索其在神经保护、抗炎等领域的跨界应用，最终实现从体重管理到全身代谢重塑的治疗突破。