G蛋白偶联受体异源二聚体在大脑中的功能与治疗潜力：神经精神疾病的新靶点

这篇权威综述系统阐述了G蛋白偶联受体（GPCR）异源二聚体在神经精神疾病中的关键作用。文章以多巴胺D1R-D2R异源二聚体为范例，详细解析了GPCR异源聚合如何产生独特的药理学特征和信号通路（如Gq/PLC/Ca2+），并探讨了其在物质使用障碍（SUD）、抑郁症、精神分裂症和神经退行性疾病中的治疗潜力。作者特别强调了开发靶向受体复合物的选择性配体（如双价配体、干扰肽）将开启精准神经药理学治疗新时代。

　　

BASIC ARCHITECTURE OF GPCRs

G蛋白偶联受体（GPCR）作为最大膜蛋白家族，具有保守的七次跨膜结构（TM1-7），其胞外N端和胞内C端呈现高度可变性。通过Gα亚型（Gs/olf、Gi/o、Gq/11、G12/13）介导下游信号，不同亚家族受体在跨膜区具有高度同源性，这为异源聚合提供了结构基础。GPCRdb等数据库已收录300余种晶体结构，揭示受体动态构象变化是异源二聚体形成的前提。

GPCR HETEROMERIZATION

突破性研究证实GPCR可形成功能性异源复合物，颠覆了传统单体作用理论。通过生物发光共振能量转移（BRET）、荧光共振能量转移（FRET）和邻近连接技术（PLA），在啮齿类、灵长类和人类脑组织中直接观测到D₁R-D₂R等异源二聚体。冷冻电镜显示β₂AR等受体存在明确的二聚体界面，原子力显微镜更在天然视杆盘膜中发现视紫红质二聚体。这些复合物表现出独特的药理学特征：如阿片受体μ-δ异源二聚体对6'-胍基纳曲吲哚的选择性响应，以及D₁R-D₂R激活非经典Gq/钙信号通路的能力。

GPCR HETEROMERS: EXEMPLIFIED BY THE DOPAMINE D₁-D₂ RECEPTOR HETEROMER

多巴胺D₁R-D₂R异源二聚体是研究最透彻的范例：

1. 1.

   结构验证：原位FRET显示其分子间距50-70?，PLA在人类伏隔核（NAc）中确认存在

2. 2.

   信号特征：激活后引发Gq/PLCβ介导的钙释放，通过CaMKIIα核转位上调脑源性神经营养因子（BDNF），同时CDK5磷酸化DARPP-32^Thr75抑制PKA

3. 3.

   功能调控：基于TM5界面设计的干扰肽可阻断钙信号，在动物模型中逆转可卡因奖赏效应和抑郁样行为

4. 4.

   病理关联：在精神分裂症患者苍白球中异常上调，与神经元钙信号紊乱直接相关

GPCR HETEROMERS AS POTENTIAL PHARMACOLOGICAL TARGETS FOR BRAIN DISEASES

物质使用障碍（SUD）：

• •

  腹侧被盖区甘丙肽受体GalR1-MOR异源二聚体促进阿片诱导的多巴胺释放

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  伏隔核腺苷A_2AR-D₂R通过抑制Gi信号减弱药物寻求行为

• •

  可卡因戒断期D₁R-D₂R上调与抑郁样行为正相关

抑郁症与焦虑：

• •

  前额叶皮层OX₁R-5-HT_1AR异源二聚体在慢性应激模型中异常激活

• •

  女性纹状体D₁R-D₂R高表达与抑郁易感性相关

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  CB₁R-5-HT_2AR异源二聚体介导大麻素的双相焦虑调节

精神分裂症：

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  患者尾状核中A_2AR-D₂R密度降低但单体受体上调

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  海马D₁R-生长激素促分泌素受体（GHSR）异常激活损害感觉门控

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  非典型抗精神病药氯氮平可增强D₂R-5-HT_2AR异源二聚体的ERK磷酸化

神经退行性疾病：

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  帕金森病（PD）模型显示纹状体D₁R-D₃R异源二聚体与L-DOPA诱导的异动症相关

• •

  亨廷顿病（HD）患者尾状核A_2AR-CB₁R密度进行性下降

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  阿尔茨海默病（AD）海马D₁R-GHSR与β淀粉样蛋白聚集体形成高阶复合物

GPCR HETEROMERS: NEW THERAPEUTIC HORIZONS

开发策略呈现多元化趋势：

1. 1.

   双价配体：如靶向A_2AR-D₂R的腺苷-多巴胺杂交分子

2. 2.

   变构调节：利用异源二聚体特有的结合口袋设计选择性激动剂

3. 3.

   干扰肽技术：基于TM5界面设计的D₁R肽段可特异性解离D₁R-D₂R复合物

4. 4.

   偏向性信号调控：如KOR-DOR异源二聚体对β-arrestin通路的特异性激活

未来研究需解决异源二聚体动态平衡、组织分布特异性及高阶寡聚化等核心问题。随着冷冻电镜和单分子成像技术的发展，针对受体复合物的精准药物设计有望为神经精神疾病治疗带来范式变革。