靶向G蛋白偶联受体（GPCRs）在免疫肿瘤治疗中的突破：从机制探索到临床转化

这篇综述系统阐述了G蛋白偶联受体（GPCRs）在肿瘤免疫治疗中的双重作用：既通过CXCR3等受体介导免疫细胞趋化，又通过Gαs偶联的A2AR、EP2/4等受体驱动T细胞耗竭。文章创新性提出靶向GPCRome可增强PD-1/CTLA-4免疫检查点阻断（ICB）疗效，并详细解析了前列腺素E2（PGE2）、腺苷等代谢物受体在肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制机制，为开发新型联合疗法提供理论框架。

癌症免疫

肿瘤免疫治疗因PD-1/CTLA-4免疫检查点阻断（ICB）取得革命性进展，但实体瘤响应率仅20%-40%。细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）通过识别肿瘤抗原发挥核心作用，但持续抗原刺激导致T细胞耗竭，表现为PD-1/CTLA-4上调。B细胞通过抗体产生和抗原提呈参与抗肿瘤免疫，而调节性T细胞（Tregs）和M2型巨噬细胞则促进免疫逃逸。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌VEGF、TGF-β等因子进一步抑制CTLs功能。

G蛋白偶联受体

GPCRs是最大膜受体家族，含800多个成员，通过Gα_i/Gα_s/Gα_q/Gα₁₂亚基传导信号。受体激活后触发GDP-GTP交换，Gα-Gβγ解离并调控腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶等效应分子。RGS蛋白加速GTP水解终止信号，而arrestins介导受体内化并搭建信号支架。

GPCRs在肿瘤发生中的作用

20%癌症存在GPCR/G蛋白突变，如GNAS（Gα_s）突变促进结直肠癌进展，GNAQ（Gα_q）突变驱动葡萄膜黑色素瘤。前列腺素E₂（PGE₂）通过EP2/EP4受体激活β-catenin通路促进息肉形成。

GPCRs调控肿瘤免疫

趋化因子受体CXCR3介导CD8⁺T细胞和NK细胞向肿瘤迁移，而XCR1/CCR7调控树突状细胞（cDC1s）归巢。单细胞测序揭示：肿瘤浸润CD8⁺T细胞高表达Gα_s偶联受体（ADORA2A、PTGER4等），其激活通过cAMP-PKA-CSK级联抑制TCR信号。关键科学问题包括：GPCRs在ICB中的核心靶点、信号冗余性及新靶点转化潜力。

前列腺素E₂受体

PGE₂通过EP2/EP4受体升高cAMP，抑制T细胞功能和cDC1s抗原提呈。临床前研究显示EP4拮抗剂可恢复cDC1s的CXCL9/10分泌，联合ICB显著抑制Apc^min/+结直肠癌模型生长。目前EP4选择性抑制剂（如TPST-1495）已进入临床试验。

腺苷受体

CD39/CD73将ATP代谢为腺苷（TME浓度>100μM），通过A_2AR/A_2BR抑制T细胞活化并促进Treg分化。A_2AR不可逆拮抗剂及双靶点抑制剂可逆转免疫抑制，CD73抗体oleclumab联合durvalumab在非小细胞肺癌中展现临床潜力。值得注意的是，腺苷代谢产物肌苷通过A_2AR偏置激活ERK（非cAMP通路）反而增强T细胞线粒体代谢。

质子感应受体

酸性TME激活GPR65（TDAG8）上调cAMP，抑制TNF-α/IFN-γ分泌。GPR65^I231L突变体与炎症性肠病相关，其缺陷可延缓DC内体成熟并增强IL-12分泌。GPR68缺失则促进CD8⁺T细胞浸润，抑制黑色素瘤生长。

神经肽受体

降钙素基因相关肽（CGRP）通过RAMP1-CALCRL复合物促进T细胞耗竭，其拮抗剂（如偏头痛药物）可增强ICB疗效。神经肽受体GPR171被BigLEN激活后抑制抗肿瘤免疫，拮抗剂能协同PD-1阻断。

靶向Tregs的GPCR策略

CCR8在肿瘤Tregs特异性高表达，抗体介导的CCR8⁺细胞清除可增强ICB效果且不损伤效应T细胞，在头颈癌等Treg富集肿瘤中潜力显著。

结论

GPCRs通过Gα_s信号轴建立免疫抑制性TME，靶向EP4、A_2AR、GPR65等受体可解除T细胞功能障碍。结合趋化因子受体调控（如CCR8/ACKR4）和神经肽通路干预，GPCR靶向药物将为个性化免疫联合治疗开辟新途径。