肠道菌群相关生物标志物在免疫肿瘤学中的转化价值：从机制探索到精准诊疗

这篇综述系统阐述了肠道菌群(GM)通过调节肠道屏障完整性、微生物代谢产物和淋巴细胞活化等机制影响免疫检查点抑制剂(ICB)疗效的最新进展，提出了基于粪便宏基因组学(MGS)、可溶性黏膜地址素细胞黏附分子1(sMAdCAM-1)等生物标志物的分层策略，为克服肿瘤免疫治疗耐药性提供了微生物组干预(MCIs)的新思路。

　　

1. 引言

20世纪后半叶以来，癌症与心血管疾病已取代传染病成为全球主要死因。免疫检查点阻断(ICB)疗法的出现彻底改变了癌症治疗格局，但仅部分患者能获得持久响应。研究表明，肠道菌群(GM)组成的改变与癌症发生发展密切相关，其通过调节肠道屏障功能、微生物代谢产物和宿主免疫系统，被列为新兴的癌症特征之一。粪菌移植(FMT)等微生物组干预(MCIs)手段在早期临床试验中已显示出改善ICB疗效的潜力，但当前评估GM组成的标准方法存在耗时耗力的局限性。

2. 基于微生物组的ICB响应生物标志物设计原理

肠道微生物构成动态平衡的生态系统，其中厚壁菌门、拟杆菌门等为优势菌群。环境因素(如年龄、饮食、抗生素使用)对GM组成的影响远超遗传因素。值得注意的是，广谱抗生素导致的菌群失调(以肠梭菌属Enterocloster spp.为主)会通过下调回肠黏膜地址素细胞黏附分子1(MAdCAM-1)表达，促使免疫抑制性肠源性T细胞向肿瘤床迁移，从而降低ICB疗效。树突状细胞(DC)作为"特洛伊木马"介导的微生物易位，以及微生物抗原与肿瘤抗原的分子模拟，是GM影响肿瘤免疫监视的重要机制。

3. 粪便宏基因组学

通过宏基因组鸟枪测序(MGS)分析发现，ICB响应患者的GM特征显著不同：

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  响应者富集阿克曼菌(A. muciniphila)、瘤胃球菌(Ruminococcus)等免疫原性菌株

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  非响应者则以肠梭菌属等耐受性菌群为主

  Derosa团队开发的TOPOSCORE评分系统，通过83种MGS特征菌株构建的物种互作组(SIGs)网络，可有效预测NSCLC患者生存期。类似地，肠道微生物健康指数(GMHI)基于50个MGS物种，能区分健康与疾病状态。定量PCR(qPCR)等靶向检测技术为临床转化提供了更便捷的工具。

4. 肠道屏障相关标志物

肠道屏障由物理(上皮紧密连接)和化学(分泌型IgA、抗菌肽REG3γ)屏障共同构成。研究发现：

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  可溶性MAdCAM-1(sMAdCAM-1)水平与ICB疗效显著相关，可作为菌群失调的替代标志物

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  血管屏障标志物plasmalemma vesicle-associated protein-1(PV-1)表达与结直肠癌转移相关

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  炎症标志物如脂多糖结合蛋白(LBP)、钙卫蛋白等能反映肠道屏障损伤程度

  代谢干预如二甲双胍通过AMPK通路增强屏障功能，显示出协同治疗潜力。

5. 共生菌群诱导的淋巴细胞应答

肿瘤组织并非无菌环境，其内微生物组通过多种机制影响免疫应答：

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  微生物抗原与肿瘤相关抗原(TAAs)的交叉反应可激活CD8⁺T细胞

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  粪肠球菌(E. hirae)的噬菌体蛋白与PSMB4肿瘤抗原存在分子模拟

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  三级淋巴结构(TLS)中，滤泡辅助T细胞(Tfh)通过CXCL13/CCL19趋化因子招募B细胞

  临床数据显示，免疫治疗诱发结肠炎的患者往往疗效更佳，可能与微生物易位增强抗肿瘤免疫有关。

6. 微生物衍生代谢物

GM代谢产物通过多种途径调控免疫：

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  短链脂肪酸(SCFAs)如戊酸通过GPR41/43受体增强CAR-T细胞功能

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  次级胆汁酸(如脱氧胆酸)通过法尼醇X受体(FXR)抑制MAdCAM-1表达

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  脱氨基酪氨酸(DAT)通过I型干扰素(IFN-I)信号保护肠道屏障

  代谢组学分析显示，免疫调节代谢物(IMMs)谱可预测造血干细胞移植结局。呼出气中的挥发性有机化合物(VOCs)也与GM组成相关。

7. 未来方向

当前亟需标准化GM生物标志物的检测方法和临界值。国际多中心研究应关注不同种族/饮食背景的人群差异。微生物组诊所的构想包括：

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  第一步通过宿主/环境因素和生物标志物进行风险分层

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  第二步根据分层结果实施个性化MCIs(如FMT、益生菌)

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  动态监测sMAdCAM-1、SCFAs等标志物评估干预效果

  靶向肿瘤内特定微生物(如具核梭杆菌F. nucleatum)或工程菌治疗，代表着极具前景的发展方向。