PROTACs在去势抵抗性前列腺癌药物研发中的突破性治疗策略

这篇综述系统阐述了蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）作为新型治疗模式在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）药物研发中的前沿进展。文章聚焦雄激素受体（AR）及其相关调控因子（如BRD4、EZH2等）的靶向降解策略，详细分析了从临床前评估到临床应用的最新突破，特别强调了PROTACs在克服传统抗雄激素药物耐药性方面的独特优势。

　　

1. 引言

前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗难点在于进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）后对雄激素受体（AR）靶向疗法的耐药性。蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）通过劫持泛素-蛋白酶体系统实现靶蛋白降解，以其事件驱动的催化作用模式、广谱突变覆盖能力和长效治疗窗口等优势，成为CRPC治疗的新范式。

2. AR靶向PROTACs的开发

2.1 AR降解剂的研发依据

传统抗雄激素药物因AR基因扩增、LBD区突变（如F876L/T878A）或剪接变异体（如AR-V7）的出现而失效。PROTACs通过降解而非抑制AR蛋白，可同时靶向全长AR和AR-Vs，突破耐药瓶颈。

2.2 AR LBD靶向PROTACs

第一代AR PROTACs（如ARCC-4）基于恩杂鲁胺结构，可降解临床常见突变体。优化后的CRBN基第二代降解剂（如ARD-1676）口服生物利用度达99%，在VCaP异种移植模型中实现>80%肿瘤抑制率（TGI）。

2.3 AR DBD/NTD靶向策略

MTX-23作为首个DBD靶向PROTAC，可降解AR-V7；而基于AF-1共价结合剂的EPI-8207和ITRI-148等NTD靶向降解剂，通过破坏AR-V7的液-液相分离（LLPS）抑制转录活性。

2.4 临床进展

ARV-110（首个进入临床的PROTAC）在携带T878/H875突变患者中显示疗效；改良版ARV-766对L702H等突变体降解效力更强。目前7种AR PROTACs和1种选择性AR降解剂（SARD）ONCT-534已进入临床试验。

3. 染色质调节因子靶向策略

3.1 BET家族降解剂

ARV-771通过降解BRD4同时抑制AR和MYC信号通路，在CRPC模型中疗效优于小分子抑制剂。

3.2 EZH2降解剂

MS177不仅降解PRC2核心组分，还通过"旁观者效应"清除AR/AR-V7-EZH2复合物，阻断非经典EZH2功能。

3.3 SWI/SNF复合物靶向

AU-15330破坏SMARCA4/SMARCA2后，可瓦解AR-FOXA1-MYC增强子环路，与恩杂鲁胺联用展现协同抑瘤效果。

4. 其他关键靶点

4.1 CDK9降解剂

CP-07选择性降解CDK9，下调MYC/AR-V7表达，克服了黄酮吡啶醇的多激酶抑制缺陷。

4.2 PIM1降解剂

SGI-1776-VHL-02通过清除PIM1蛋白（而非仅抑制激酶活性），更有效阻断MYC稳定化和AR磷酸化。

4.3 SMAD3降解剂

HY-147025通过特异性阻断SMAD3介导的AR基因增强子活性，为抗雄激素治疗提供新思路。

5. 挑战与展望

尽管PROTACs在分子量（违反类药五原则）、口服生物利用度和脱靶毒性等方面仍存挑战，但通过开发不可逆PROTACs、分子胶降解剂及新型E3连接酶配体等策略，这一技术有望重塑CRPC/NEPC的治疗格局。尤其值得注意的是，靶向AR、MYC调控网络核心节点的降解剂，可能成为遏制前列腺癌谱系可塑性的关键武器。