低密度脂蛋白胆固醇通过诱导T细胞代谢功能障碍加剧中年人群炎症与氧化应激

这篇研究揭示了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）对中年人群T细胞的直接作用机制：生理性"临界高值"LDL-C（133-142 mg/dL）通过激活CD4+/CD8+T细胞、损害线粒体呼吸功能、增强糖酵解代谢，促进效应记忆亚群（TEMRA）分化，并显著增加促炎细胞因子（IL-1β/IL-6）和线粒体活性氧（mtROS）产生。该发现为理解中年慢性病风险提供了新的免疫代谢视角。

　　

引言：胆固醇与免疫衰老的新关联

中年人群普遍存在的慢性低度炎症被认为是多种年龄相关疾病的驱动因素。近年研究发现，T淋巴细胞（T-cells）在年龄相关炎症中扮演关键角色，其功能障碍涉及线粒体代谢异常、获得性衰老样表型等机制。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为新型抗原可通过经典途径激活T细胞，但其对人类T细胞的直接影响尚不明确。本研究首次系统评估了生理浓度LDL-C对中年人群T细胞的直接作用。

研究方法：精准的细胞功能解析

研究纳入18名50-64岁健康受试者，通过磁珠分选分离CD4⁺/CD8⁺T细胞，分别暴露于生理性"低"（66-71 mg/dL）和"临界高"（133-142 mg/dL）LDL-C浓度20小时。采用Seahorse细胞能量代谢分析系统检测线粒体呼吸功能（OCR）和糖酵解活性（ECAR），流式细胞术评估T细胞活化标志物CD69、亚群分化（CD45RA/CD27）、细胞内脂质蓄积（BODIPY 493/503）及线粒体活性氧（MitoSOX）。细胞因子谱通过胞内染色检测IL-10、IL-6等11种炎症介质。

核心发现：LDL-C诱导T细胞全面失调

脂质代谢与活化异常

临界高LDL-C使CD4⁺/CD8⁺T细胞脂质摄取分别增加1.4倍和1.3倍。CD69^HI活化亚群比例显著升高（CD4⁺ 2.4倍，CD8⁺ 2.1倍），且CD8⁺细胞CD69中位荧光强度（MFI）提升2.5倍，提示LDL-C可能通过LDL受体直接激活T细胞。

能量代谢重编程

线粒体功能检测显示，高LDL-C使CD4⁺基础耗氧率（OCR）降低13%，ATP关联OCR下降25%；CD8⁺细胞ATP关联OCR降低19%。糖酵解活性（ECAR）在CD8⁺细胞中增加20%，OCR/ECAR比值显著下降，表明代谢向糖酵解偏移。值得注意的是，质子漏（线粒体损伤标志）在两种T细胞中均显著增加。

亚群分化与衰老表型

记忆T细胞亚群分析发现，中央记忆细胞（CD45RA^-CD27⁺）比例下降9-14%，而效应记忆细胞（CD45RA^-CD27^-）增加20-50%。更引人注目的是，CD4⁺终末分化效应细胞（TEMRA，CD45RA⁺CD27^-）比例激增2.3倍，呈现典型衰老相关表型。

炎症风暴与氧化应激

促炎因子IL-1β在两种T细胞中均增加40%，IL-6在CD4⁺细胞升高10%。CD8⁺细胞mtROS产生暴增3.6倍，且与脂质蓄积程度正相关。有趣的是，抗炎因子IL-10也同步升高（CD4⁺ 2.1倍，CD8⁺ 1.2倍），可能反映机体代偿性抗炎反应。

机制探讨：胆固醇-免疫代谢轴

相关性分析揭示，脂质蓄积程度与IL-1β/mtROS产生呈正相关，而糖酵解活性增强与促炎因子释放密切相关。研究提示LDL-C可能通过双重途径发挥作用：既作为抗原通过LDL受体激活T细胞，又通过细胞内胆固醇蓄积损害线粒体功能。这种双重打击导致T细胞持续活化-代谢紊乱-炎症放大的恶性循环。

临床意义与展望

该研究首次证实生理范围内的LDL-C升高即可诱发T细胞功能障碍，这为解释中年人群慢性炎症状态提供了新机制。鉴于LDL-C水平在40-60岁达到峰值，控制临界高值LDL-C（130-160 mg/dL）可能成为预防免疫衰老的新靶点。未来研究需明确HDL颗粒是否具有保护作用，并探索降脂治疗对T细胞功能的改善效应。