子痫前期选择性子宫胎盘灌注不足模型对胎儿心脏成熟及线粒体功能的性别特异性影响

本研究通过选择性子宫胎盘灌注不足(sRUPP)大鼠模型，揭示子痫前期对胎儿心脏发育的性别差异影响：雄性胎儿表现为心肌肌球蛋白重链(MYH6/MYH7)比值降低、复合体IV活性升高的加速心脏成熟特征，而雌性胎儿则出现活性氧(ROS)水平升高的氧化应激。研究首次阐明线粒体动力学蛋白(MFN1/2、OPA1、FIS1)的性别特异性紊乱机制，为开发针对子痫前期的胎儿性别差异化干预策略提供重要依据。

　　

引言

子痫前期作为妊娠期严重并发症，影响2%-8%的妊娠，其特征包括新发高血压、胎盘灌注不足及蛋白尿等终末器官功能障碍。临床证据表明，子痫前期母亲所生子女心血管疾病风险显著增加，这可能与胎儿期心脏发育受损相关。心脏成熟过程高度依赖线粒体功能，但子痫前期是否通过影响线粒体功能干扰胎儿心脏成熟尚不明确。本研究采用选择性子宫胎盘灌注不足(sRUPP)大鼠模型，探究妊娠第20天(GD 20)胎儿心脏肌球蛋白重链表达、线粒体呼吸、活性氧生成及动力学特征的性别差异。

材料与方法

实验选用3月龄Sprague-Dawley大鼠，通过GD 14手术建立sRUPP模型（双侧卵巢动脉及子宫动脉置入100 μm银夹）。GD 20采集胎儿心脏组织，采用高分辨率呼吸仪(OROBOROS Oxygraph-2k)检测线粒体呼吸功能，包括复合体I(N-pathway)、复合体II(S-pathway)及复合体IV活性。通过二氢乙啶(DHE)染色评估活性氧水平，Western blot分析线粒体融合蛋白(MFN1/2、OPA1)和裂变蛋白(FIS1、DRP1)表达，qPCR检测心肌肌球蛋白重链基因(Myh6/Myh7)表达。

结果

妊娠结局与胎儿生长参数

sRUPP组胎鼠再吸收数量显著增加，导致活胎数减少。但存活胎儿的体重、胎盘重量及心脏重量/体重比在两组间无差异，仅雌性胎盘的胎儿体重/胎盘重量比值呈现降低趋势(P=0.058)。

心脏成熟的性别差异

雄性sRUPP胎儿心脏呈现加速成熟特征：Myh6表达增加42%，Myh7/Myh6比值降低35%(P=0.01)，而雌性胎儿无此变化。与此对应，雄性胎儿心脏复合体IV活性显著升高(flux control ratio增加23%，P=0.02)，但线粒体含量(柠檬酸合酶活性)和ATP合酶活性未受影响。

氧化应激与线粒体动力学

雌性sRUPP胎儿心脏ROS水平升高48%(P=0.03)，而雄性无变化。线粒体动力学蛋白表达呈现性别特异性紊乱：

• •

  雄性：融合蛋白MFN1增加67%(P=0.02)，OPA1有降低趋势(P=0.069)，裂变蛋白FIS1减少45%(P=0.03)

• •

  雌性：融合蛋白MFN2和OPA1分别降低38%(P=0.04)和52%(P=0.01)，FIS1有降低趋势(P=0.072)

讨论

本研究首次揭示sRUPP模型引起的胎儿心脏线粒体功能与成熟的性别二态性。雄性胎儿通过上调复合体IV活性和改变Myh亚型比例实现加速成熟，这可能与睾酮等雄激素的促成熟作用相关。而雌性胎儿则因融合蛋白(MFN2/OPA1)下调导致线粒体修复能力下降，引发ROS累积。值得注意的是，这种变化模式与缺氧模型的研究结果相反——在缺氧模型中通常观察到线粒体功能抑制，提示子痫前期特有的胎盘源性信号可能通过miRNA等表观遗传机制调控胎儿心脏发育。

线粒体动力学紊乱的性别差异尤为关键：雄性胎儿表现为"不完全融合"（MFN1↑但OPA1↓）与裂变抑制(FIS1↓)，可能导致线粒体网状结构异常；而雌性胎儿的融合全面受损可能加速线粒体碎片化。这些发现为解释临床观察到的性别特异性心血管风险提供了机制基础——男性后代易现血管僵硬度增加，而女性更易发生内皮功能障碍。

结论

sRUPP模型通过性别特异性方式影响胎儿心脏成熟：雄性表现为加速成熟伴复合体IV活性上调，雌性则以氧化应激和线粒体融合缺陷为特征。该研究强调在开发子痫前期产前干预策略时，必须考虑胎儿性别差异对治疗效果的影响。未来研究需进一步明确胎盘源性外泌体miRNA等因子在介导这些性别差异中的作用。