中国儿童青少年遗传性高同型半胱氨酸血症的临床与分子遗传学特征：单中心经验与治疗启示

（编辑推荐）本研究系统分析了中国8例遗传性高同型半胱氨酸血症（HHcy）患儿的临床特征与基因变异谱，发现2个新致病变异（CBS c.860del和MTHFR c.1552C>T），揭示胱硫醚β-合成酶（CBS）缺陷以晶状体异位/近视为首发表现（4-6岁），而甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）缺陷则表现为发育迟缓/癫痫。研究强调基因检测对精准分型及个体化治疗（如维生素B6/甜菜碱）的关键价值。

　　

引言

遗传性高同型半胱氨酸血症（HHcy）是因同型半胱氨酸（Hcy）代谢障碍导致的罕见遗传病，涉及胱硫醚β-合成酶（CBS）、甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）及钴胺素代谢相关基因变异。中国相关病例报道有限，本研究通过单中心8例患儿分析，揭示其临床异质性及分子机制。

材料与方法

回顾性分析2021-2024年徐州医科大学附属医院确诊的8例HHcy患儿（含2对兄妹），通过全外显子测序和生化检测（血浆总Hcy、甲硫氨酸等）明确诊断，评估维生素B₆反应性及治疗反应。

结果

临床特征：

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  CBS缺陷组（6例）：血浆Hcy 104.7-227.2 μmol/L，甲硫氨酸升高（176-438 μmol/L）。主要表现包括马凡样体征、晶状体异位（4-6岁首发）、脑静脉窦血栓（CVST）（3例）及癫痫。1例仅表现为晶状体脱位。

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  MTHFR缺陷（1例）：2岁女童，Hcy 85.7 μmol/L伴甲硫氨酸降低（6.8 μmol/L），表现为发育迟缓、癫痫持续状态。

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  cblC缺陷（1例）：Hcy 103.8 μmol/L伴甲基丙二酸尿症，表现为认知障碍及脑萎缩。

基因变异：共检出11个变异，含2个新发致病变异：

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  CBS c.860del（移码突变）及中国人群高频变异c.949A>G（Arg317Gly）。

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  MTHFR c.1552C>T（无义突变）及已知剪接变异c.1632+2T>G。

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  MMACHC c.482G>A（Arg161Gln）和c.609G>A（Trp203^*）。

治疗：

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  CBS缺陷者采用甜菜碱（150-250 mg/kg/天）、低甲硫氨酸饮食及抗凝（CVST者）。

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  MTHFR/cblC缺陷者补充羟钴胺、甜菜碱，癫痫症状控制良好。

讨论

诊断挑战：HHcy临床表现多样，CVST和晶状体异位是CBS缺陷的重要警示征象。Hcy水平>100 μmol/L提示重度HHcy，需结合基因检测明确分型。

治疗策略：

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  CBS缺陷的维生素B₆无反应者需长期甜菜碱治疗。

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  再甲基化障碍（MTHFR/cblC）需早期补充羟钴胺以避免神经损伤。

中国人群特色：CBS变异谱（如c.407T>C）与西方差异显著，提示种族特异性基因筛查的必要性。

结论

本研究首次报道中国儿童HHcy的临床-基因关联特征，发现2个新变异位点，强调新生儿筛查（如Hcy/甲基丙二酸联合检测）及个体化治疗对改善预后的重要性，为精准诊疗提供依据。