线粒体相关内质网膜（MAMs）生物标志物TP53/MAPKAPK5/HLA-G的发现为房颤诊疗提供新靶点

本研究通过整合生物信息学分析、孟德尔随机化（MR）和单细胞测序技术，首次揭示TP53、MAPKAPK5和HLA-G作为线粒体相关内质网膜（MAMs）关键分子，通过调控钙信号（Ca2+）、免疫浸润（如MDSCs）和MAPK通路参与心房颤动（AF）发生发展，为AF的精准诊疗提供新策略。

　　

Introduction

心房颤动（AF）作为最常见的心律失常，其病理机制与线粒体-内质网膜结构（MAMs）功能障碍密切相关。MAMs作为细胞器间通讯枢纽，调控Ca²⁺稳态、线粒体动力学等过程，但其在AF中的作用尚未阐明。本研究通过多组学联合分析，首次系统探索MAMs相关基因（MAMRGs）与AF的关联。

Materials and methods

研究整合GEO数据库中3个AF数据集（GSE14975/GSE41177/GSE79768），筛选68个MAMRGs。通过支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）和LASSO回归确定关键基因，并利用孟德尔随机化（MR）验证因果关系。采用单细胞测序（scRNA-seq）解析细胞特异性表达，并通过犬类AF模型进行实验验证。

Results

1. 1.

   标志物发现：TP53、MAPKAPK5和HLA-G在AF心房组织中显著高表达。MR分析证实MAPKAPK5是AF风险因子（OR=1.065, P=0.022）。

2. 2.

   机制解析：

   • •

     免疫调控：标志物与单核细胞（cor=0.91）、MDSCs（cor>0.95）等18种免疫细胞浸润显著相关，富集于TOLL样受体、细胞因子等通路。

   • •

     细胞互作：单细胞分析显示AF中中性粒细胞-内皮细胞通过APP-CD74轴增强通讯，而淋巴细胞-中性粒细胞互作减弱。

   • •

     实验验证：犬类AF模型证实TP53/MAPKAPK5/HLA-G在mRNA和蛋白水平均上调。

Discussion

1. 1.

   TP53：通过调控线粒体融合蛋白OPA1和BNIP3介导的线粒体自噬，驱动心房纤维化和炎症，形成“钙超载-纤维化”恶性循环。

2. 2.

   MAPKAPK5：作为MAPK通路核心激酶，通过氧化应激（ROS）和CaMKII/MAPK/AP-1轴加剧电重构，其抑制剂GLPG-0259显示强结合活性（对接能-9.5 kcal/mol）。

3. 3.

   HLA-G：通过sHLA-G-CD8⁺T细胞互作诱导Ca²⁺内流，并与MDSCs协同促进心房免疫微环境失调。

临床转化：辛伐他汀（Simvastatin）与HLA-G的稳定结合（-5.74 kcal/mol）提示其通过免疫调节治疗AF的潜力。研究局限性包括样本量较小和MR数据限于欧洲人群，未来需亚洲队列验证。

创新点：首次建立MAMs-TP53/MAPKAPK5/HLA-G-免疫浸润-AF”分子轴，为AF的免疫代谢调控提供新视角。