TGFβ-ARKADIA-SKI轴通过差异调控人初始与效应Treg亚群稳定性揭示免疫治疗新靶点

这篇研究揭示了TGFβ信号通过ARKADIA-SKI轴差异调控人初始（na?ve）与效应（effector）Treg亚群稳定性的新机制。通过转录组学、蛋白质降解分析和功能实验，证实效应Treg因高表达SKI蛋白更易失稳，而ARKADIA过表达可通过降解SKI增强Treg在炎症环境中的功能稳定性，为自身免疫病治疗和Treg细胞疗法提供了新策略。

　　

引言

人类FOXP3⁺调节性T细胞（Treg）是维持免疫稳态的核心群体，但其异质性导致不同亚群稳定性差异显著。初始Treg（na?ve Treg）具有更强的功能稳定性，而效应Treg（effector Treg）在炎症环境下易丧失抑制功能。TGFβ信号虽已知参与Treg诱导，但其对已分化亚群的调控机制尚不明确。

研究方法

团队通过流式分选健康供体的初始与效应Treg，结合TGFβ抑制剂（SB-431542）处理、慢病毒介导的SKI/ARKADIA基因修饰，以及转录组和蛋白质分析，系统评估了Treg表型、信号通路和功能变化。体外共培养实验进一步验证了免疫抑制能力。

结果

1. 1.

   TGFβ信号的亚群特异性调控：初始Treg表现出更高的TGFβ受体II（TGFBR2）表达和SMAD通路活性。抑制TGFβ信号后，效应Treg的FOXP3⁺比例和抑制功能丧失更显著，且更易产生IFNγ和IL-17A。

2. 2.

   SKI的核心作用：效应Treg中SKI蛋白水平更高，其过表达通过下调FOXP3和上调TBX21/GATA3等Th转录因子，驱动Treg向效应T细胞转化。突变型SKI（P35S）因抗降解特性进一步加剧失稳。

3. 3.

   ARKADIA的拯救效应：过表达E3泛素连接酶ARKADIA可降解SKI，维持Treg在TGFβ抑制或IL-6/IL-1β/IL-23炎症刺激下的稳定性和抑制功能。

讨论

该研究首次在人类原代Treg中阐明TGFβ-ARKADIA-SKI轴的调控网络：

• •

  临床意义：效应Treg的高SKI水平可能解释其治疗应用中的局限性，而ARKADIA工程化或成增强Treg疗法稳定性的新策略。

• •

  机制拓展：SKI通过靶向DUSP4、FANK1等基因调控表观遗传和代谢重编程，其与SMAD非依赖通路的交叉作用仍需深入探索。

结论

研究为Treg亚群稳定性差异提供了分子解释，并提出了通过靶向ARKADIA-SKI轴优化细胞治疗的新思路，尤其对自身免疫病和移植物抗宿主病（GvHD）具有转化价值。