综述：非组蛋白乳酸化修饰在癌症中的最新发现及治疗潜力

这篇综述系统阐述了乳酸化修饰（Kla）在非组蛋白中的分子机制与功能调控，重点揭示了其通过调节蛋白互作、稳定性、亚细胞定位和酶活性影响肿瘤代谢重编程（Warburg效应）、免疫逃逸（PD-L1）、DNA修复（MRE11-RAD50-NBS1复合体）及治疗抵抗的关键作用，为靶向乳酸化（如ACSS2/AARS1抑制剂）的抗癌策略提供了理论依据。

　　

非组蛋白乳酸化：癌症调控的新维度

乳酸化修饰机制

乳酸化修饰（Kla）作为新型翻译后修饰，通过乳酸与赖氨酸ε-氨基形成稳定酰胺键。研究发现存在三种立体异构体：L-乳酸化赖氨酸（KL-la）、D-乳酸化赖氨酸（KD-la）和N-ε-羧乙基赖氨酸（Kce）。其形成途径分为非酶依赖（如LGSH自发转移乳酰基）和酶依赖机制（需乳酰辅酶A合成酶ACSS2/GTPSCS和乳酰转移酶p300/AARS1）。去修饰则由HDAC1-3和SIRT1-3等双功能酶完成。

非组蛋白的主导地位

乳酸化组学分析显示，肿瘤组织中99%以上的乳酸化位点位于非组蛋白。例如非小细胞肺癌中2,193个Kla位点中97.8%分布于代谢酶、转录因子和DNA修复蛋白。这种广泛分布提示非组蛋白乳酸化可能比组蛋白修饰具有更直接的生物学效应。

功能调控的四重奏

1. 1.

   分子互作：METTL3 K281/K345la增强其与m⁶A RNA结合能力，而MOESIN K72la通过氢键强化与TGF-β受体互作。

2. 2.

   蛋白稳定性：APOC2 K70la竞争性抑制泛素化降解，PD-L1 K810-813la阻断溶酶体途径，均显著延长蛋白半衰期。

3. 3.

   酶活性：PKM2 K62la稳定四聚体构象提升活性，而ALDOA K147la则抑制其糖酵解功能。

4. 4.

   亚细胞定位：ABCF1 K430la暴露核定位信号（NLS）促核转位，TUFM K286la却阻碍线粒体定位。

癌症生物学中的多面手

代谢重编程：ABCF1-K430la通过HIF1A形成"乳酸-ABCF1-糖酵解"正反馈环；IGF2BP3 K76la激活丝氨酸代谢增强肝癌耐药性。

DNA修复：MRE11 K673la提升DNA末端切除效率，使乳腺癌耐受PARP抑制剂。

免疫逃逸：METTL3乳酸化激活m⁶A-JAK1-STAT3轴诱导髓系免疫抑制，而MOESIN乳酸化促进Treg分化。

细胞死亡：NSUN2 K508la通过增强谷胱甘肽合成抑制铁死亡，METTL16 K229la却诱发铜死亡。

治疗策略新靶点

针对乳酸代谢的LDHA抑制剂（如oxamate）可逆转放疗抵抗；KAT8特异性抑制剂MG149能阻断eEF1A2 K408la抑制结直肠癌转移。最具前景的是位点特异性干预：K673-肽段可阻断MRE11乳酸化，而抗APOC2-K70la抗体与PD-1联用显著提升免疫治疗效果。

挑战与展望

当前研究面临酶多功能性（如AARS1同时催化丙氨酸转移和乳酸化）、修饰动态性等技术瓶颈。未来需整合多组学解析乳酸化与其他修饰（如乙酰化/泛素化）的crosstalk，并开发亚细胞器定位精准的靶向递送系统。

结语

非组蛋白乳酸化如同细胞代谢的"分子开关"，将Warburg效应与肿瘤恶性表型耦联。尽管其复杂调控网络尚未完全解密，针对关键节点（如ACSS2/AARS1）的干预已展现出突破治疗瓶颈的潜力，为"代谢-表观-免疫"三位一体的抗癌策略开辟了新路径。