综述：靶向铁死亡（ferroptosis）的天然产物在癌症中的作用：分子机制与应用

这篇综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）作为新型程序性细胞死亡方式在癌症治疗中的潜力，重点解析了天然产物通过调控System Xc-/GSH/GPX4轴、铁代谢和脂质过氧化等关键通路诱导肿瘤细胞铁死亡的分子机制，并分类总结了黄酮类、萜类、生物碱等天然产物的应用前景，为开发低毒性抗癌药物提供了理论依据。

　　

引言

铁死亡是一种依赖铁离子积累和脂质过氧化的新型程序性细胞死亡方式，与多种癌症密切相关。相比传统化疗药物，天然产物因其低毒性和多靶点特性，在诱导肿瘤细胞铁死亡方面展现出独特优势。

铁死亡概述与分子机制

铁死亡由Dixon于2012年命名，其典型特征包括线粒体膜密度增高、嵴减少及脂质ROS累积。核心调控通路涉及System Xc^--GSH-GPX4轴：铁过载通过Fenton反应产生活性氧，而GPX4活性下降导致脂质过氧化物清除障碍，最终引发细胞死亡。其他关键机制还包括NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）和ACSL4/LPCAT3调控的多不饱和脂肪酸（PUFA）过氧化。

靶向铁死亡通路的天然产物

抑制System Xc^-的天然产物

如丹参酮IIA（tanshinone IIA）通过阻断胱氨酸摄取，耗竭GSH并抑制GPX4活性。

调控GPX4的天然产物

辣椒素（capsaicin）直接抑制GPX4，而异萜类化合物heteronemin通过降解GPX4蛋白促进脂质ROS累积。

干预铁代谢的天然产物

黄芩苷（baicalin）通过下调FTH1增加游离铁，而维生素C通过激活AMPK/Nrf2/HMOX1通路增强铁蛋白降解。

调节脂代谢的天然产物

小檗碱（berberine）通过ACSL4促进PUFA-PLs合成，奥利安酸（oleanolic acid）则通过LOXs激活脂质过氧化链式反应。

天然产物的分类应用

黄酮类

银杏双黄酮（ginkgetin）通过激活p53/Nrf2轴增加ROS；槲皮素（quercetin）通过TFEB核转位促进铁蛋白自噬。

萜类

人参皂苷Rh4通过SIRT2抑制GPX4；青蒿素衍生物双氢青蒿素（DHA）通过PERK-ATF4-HSPA5通路下调GPX4。

生物碱

茄碱（solasonine）通过TFAP2A/OTUB1/SLC7A11轴抑制胱氨酸摄取；吴茱萸碱（evodiamine）通过降低GPX4表达并抑制HIF1A乳酰化。

酚类

姜黄素（curcumin）通过上调HO-1促进铁死亡；石斛酚（erianin）通过Ca²⁺/CaM信号和NRF2抑制触发铁死亡。

挑战与展望

尽管天然产物在诱导铁死亡方面潜力巨大，但仍面临肿瘤细胞异质性、药物溶解度和生物利用度等挑战。未来研究需结合纳米递药系统开发靶向制剂，并探索与放疗、免疫治疗的协同机制，为癌症治疗提供新范式。