综述：靶向胶质母细胞瘤神经免疫轴：精准免疫治疗的新兴策略

这篇综述系统阐述了胶质母细胞瘤（GBM）的神经免疫微环境特征及治疗挑战，重点探讨了通过髓系重编程（CSF1R/PI3Kγ）、免疫检查点调节（PD-1/CTLA-4）、过继细胞疗法（CAR-T）及设备辅助递送技术（聚焦超声）等策略重塑中枢神经系统抗肿瘤免疫监测的突破性进展，为个体化治疗提供新视角。

　　

1 引言

胶质母细胞瘤（GBM）作为成人最常见且致命的原发性脑恶性肿瘤，中位生存期仅14-17个月。其治疗困境源于高度免疫抑制的神经免疫微环境：血脑屏障（BBB）的物理阻隔、髓系细胞（占肿瘤细胞25-40%）的M2极化（STAT3⁺、IL-10⁺），以及效应T细胞的耗竭（PD-1⁺ LAG-3⁺）。单细胞测序揭示空间异质性——免疫浸润区（CD8⁺ >300个/mm²）与免疫荒漠区（MHC-II^low）共存，这为区域定制化治疗奠定基础。

2 胶质母细胞瘤的神经免疫微环境

肿瘤相关小胶质细胞（GAM）与骨髓来源巨噬细胞（BMDM）通过CSF1R-CX3CL1轴形成促瘤环路，分泌MMP9促进侵袭。神经元活动通过释放神经连接蛋白-3（neuroligin-3）加速肿瘤生长，而腺苷（CD73/CD39介导）和犬尿氨酸（IDO1催化）代谢通路进一步抑制NK细胞活性。空间多组学显示血管异常（Ang-2⁺）导致T细胞被排斥于CXCL12⁺血管周鞘外。

3 先天免疫的精准靶向

CSF1R/PI3Kγ双重抑制剂在临床试验中使血清sCD163水平降低，但诱发IGF-1代偿性上调。CD47阻断抗体联合PD-1抑制剂可增强巨噬细胞对肿瘤干细胞的吞噬。"别吃我"信号轴（SIRPα-CD47）和ILT家族受体成为新靶点。瘤内注射Toll样受体激动剂poly-ICLC可募集CD8⁺ T细胞，使小鼠生存期延长42%。腺苷A2A拮抗剂（如ciforadenant）逆转T细胞耗竭，目前正进行II期试验。

4 适应性免疫疗法与检查点调节

CheckMate-143试验失败提示单药PD-1抑制剂无效，而PD-1/CTLA-4双阻断联合放疗可诱导记忆性T细胞反应。新型CAR-T靶向B7-H3（CD276）或双抗原（EGFRvIII/IL13Rα2）设计正在测试中，颅内递送时需配合聚焦超声打开BBB。CXCR4拮抗剂能促进淋巴细胞穿越BBB，与PD-1阻断产生协同效应。

5 未来方向与联合策略

"三管齐下"方案成为趋势：先以PI3Kγ抑制剂重塑髓系细胞，再用PD-1/LAG-3抗体激活T细胞，最后以低剂量抗VEGF改善药物渗透。STING激动剂与放疗序贯使用可增强CAR-T疗效，而机器学习辅助的空间转录组分析将实现动态治疗调整。目前核心挑战在于克服肿瘤异质性和建立国际协作的生物标志物平台。