综述：下丘脑食欲素与黑色素聚集激素神经元在睡眠-觉醒调节及学习-遗忘平衡中的作用

这篇综述系统阐述了下丘脑外侧区食欲素（Orx）与黑色素聚集激素（MCH）神经元通过动态拮抗协同作用调控睡眠-觉醒周期（NREM/REM）及记忆稳态（编码/遗忘）的双向网络机制，为神经精神共病（如发作性睡病、PTSD）的干预提供新靶点（OX1R/MCHR1）。

　　

MCH神经元参与NREM/REM睡眠及海马依赖性记忆形成与遗忘

睡眠调节机制：从光遗传学到神经环路解析

MCH神经元通过双重机制调控睡眠：光遗传学激活显著增加非快速眼动睡眠（NREM）的δ波功率，并通过抑制觉醒促进网络（如食欲素神经元）促进睡眠。有趣的是，MCH神经元对NREM和REM睡眠的调控呈现剂量依赖性——部分消融（30%）仅降低NREM强度，而近完全消融（97%）则减少NREM总量。在病理状态下，食欲素缺失小鼠中MCH神经元过度激活会导致REM睡眠异常侵入觉醒期，该现象可被MCH受体1拮抗剂SNAP 94847逆转。

REM睡眠期海马依赖性记忆的主动遗忘

MCH神经元通过释放多种神经递质调控记忆：

1. 1.

   REM活跃的MCH亚群特异性共表达可卡因-安非他明调节转录肽（CART），其轴突密集投射至海马；

2. 2.

   光遗传学激活海马区MCH末梢可增强CA1锥体神经元的GABA能抑制性输入，降低记忆保留率（如新物体识别测试中记忆受损50%）；

3. 3.

   仅在REM期抑制MCH神经元可显著改善情境恐惧记忆，证实其时间特异性遗忘功能。

海马突触可塑性阈值调节

MCH通过降低长时程增强（LTP）诱导阈值促进记忆形成：体外电生理显示，激活MCH轴突能使弱电刺激（原仅诱发短暂增强）转化为持续LTP。基因敲除MCH受体的小鼠需更强刺激才能诱导LTP，证实其对突触可塑性的门控作用。

食欲素神经元调控觉醒与REM睡眠及情境/恐惧记忆

觉醒维持的双通路机制

食欲素神经元通过双重通路稳定觉醒：

1. 1.

   间接抑制腹外侧视前核（VLPO）GABA能神经元，解除其对单胺能觉醒中心（如蓝斑核LC）的抑制；

2. 2.

   直接激活腹侧被盖区（VTA）-前额叶皮层多巴胺通路，使觉醒期DA释放增幅达60-80%。临床证据显示，食欲素受体激动剂TAK-994可改善发作性睡病患者的觉醒维持，而拮抗剂苏沃雷生则用于治疗失眠。

REM睡眠的双相调控

食欲素对REM睡眠呈现状态依赖性调节：

1. 1.

   觉醒期通过抑制脑桥被盖核（LDT/PPT）神经元阻止REM启动；

2. 2.

   REM期通过增强下背侧被盖核（SLD）神经元同步性延长REM持续时间（激活SLD投射可使REM片段延长17%）。这种"抑制启动-稳定维持"的双重角色解释了食欲素缺失导致的REM片段化现象。

代谢-记忆交互的核心枢纽

食欲素动态协调能量状态与记忆编码：

1. 1.

   急性饥饿时激活下丘脑-VTA多巴胺通路，优先强化觅食相关记忆；

2. 2.

   慢性高脂饮食下调OX1R信号，导致海马神经发生减少和模式分离能力受损；

3. 3.

   胃饥饿素通过GHSR1a受体直接激活食欲素神经元，增强杏仁核依赖性恐惧记忆巩固。临床研究发现，恐慌障碍患者血浆食欲素-A水平显著升高，而PTSD患者呈下降趋势，提示其作为治疗靶点的潜力。

食欲素与MCH神经元的互作：双向网络框架假说

解剖学上，这两种神经元在下丘脑外侧区紧密共存，并形成功能性拮抗：

1. 1.

   食欲素通过GABA能中间神经元抑制MCH神经元；

2. 2.

   MCH神经肽直接抑制食欲素神经元放电。在睡眠-觉醒维度，二者形成"觉醒-睡眠"开关；在记忆维度则构成"编码-遗忘"平衡。基因双敲除（OREXIN^∧MC^∧）小鼠出现新型病理睡眠状态"DT睡眠"，证实网络级功能崩溃。

该理论框架为神经精神共病提供机制解释：食欲素缺失导致昼夜节律失调，继发MCH驱动的REM异常，最终影响睡眠依赖性记忆过滤——这种级联效应可能是发作性睡病（猝倒、情绪记忆缺陷）与PTSD（REM碎片化、侵入性记忆）共病的神经基础。未来需通过双色光纤光度术等技术验证该网络在体动态，并开发同步调控双向节点的精准干预策略。