综述：蛋白酶激活受体（PARs）在血小板及血小板源性微粒（PMPs）功能中的作用

这篇综述系统阐述了蛋白酶激活受体（PARs，尤其是PAR-1）在血小板（PLTs）和血小板源性微粒（PMPs）中的分子机制与病理生理作用，涵盖其在凝血、炎症、血管功能及动脉粥样硬化中的双向调控（如G蛋白/β-arrestin通路），并探讨了表观遗传修饰（如DNA甲基化、miR-126/92a）和基因多态性（如rs2227744G>A）对PAR-1表达的调控，为心血管疾病和肿瘤治疗提供新靶点。

　　

蛋白酶激活受体（PARs）的生物学特性

PARs家族（PAR-1至PAR-4）属于G蛋白偶联受体（GPCRs），通过蛋白酶切割暴露“栓系配体”激活。其中PAR-1作为凝血酶主要受体，通过Gαq/Gα12/13通路触发血小板聚集、炎症因子释放（如IL-6、MCP-1）和血管平滑肌迁移。值得注意的是，PAR-1的激活具有“偏向性”：凝血酶切割其R41-S42位点引发促炎反应，而活化蛋白C（APC）切割R46-N47位点则启动β-arrestin介导的细胞保护信号。

血小板与血小板源性微粒（PMPs）的激活机制

血小板膜糖蛋白（如GPIIb/IIIa、GPIb/IX/V）与血管性血友病因子（vWF）结合后，通过PARs和胶原受体（GPVI）双重信号触发活化。活化血小板释放的PMPs富含磷脂酰丝氨酸（PS）和凝血因子（如FV/VIII），其促凝活性是完整血小板的50倍。PMPs通过携带miRNA（如miR-126）和蛋白酶（如MMP-1）调控靶细胞功能，促进动脉粥样硬化斑块不稳定性和肿瘤转移。

表观遗传与遗传多态性的调控作用

PAR-1基因（F2R）的启动子区多态性（-1426 C/T、-506 I/D）和3′UTR区rs1801719 C/T可影响受体表达水平，与血栓风险增加相关。表观修饰如DNA甲基化（如KLF4启动子高甲基化）和组蛋白标记（H3K9me2）通过改变染色质结构调控PAR-1转录，而miR-92a则直接靶向抑制其mRNA翻译。

PARs在疾病中的双重角色

在心血管疾病中，PAR-1过度激活导致NF-κB通路持续活化，加速内皮功能障碍和斑块破裂。相反，APC-PAR-1轴通过PI3K/Akt通路增强内皮屏障功能。肿瘤微环境中，PAR-1通过VEGF和MMP-2促进血管新生，其表达水平与胶质瘤侵袭性正相关。神经系统内，凝血酶-PAR-1激活ERK1/2和Ca²⁺依赖的谷氨酸释放，加剧阿尔茨海默病的神经炎症。

治疗潜力与未来方向

靶向PAR-1的拮抗剂（如Vorapaxar）已用于抗血栓治疗，但出血风险限制其应用。基于“偏向性激活”策略开发的选择性APC模拟物可规避该副作用。联合表观遗传药物（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂）或可精准调控PARs信号网络，为动脉粥样硬化和神经退行性疾病提供新干预手段。