Robinin通过Akt/GSK3β/Fyn介导的Nrf2抗氧化通路减轻高胆固醇血症大鼠心肌缺血再灌注损伤

本研究针对高胆固醇血症(HC)加剧心肌缺血再灌注损伤(MI/RI)的临床难题，通过动物实验证实天然黄酮苷Robinin(RB)能显著改善心脏功能。研究人员发现RB通过激活Akt/GSK3β/Fyn信号轴促进Nrf2核转位，上调HO-1/NQO1表达，抑制线粒体通透性转换孔(mPTP)开放，最终减轻氧化应激损伤。该研究为心血管保护提供了新靶点，发表于《Journal of Molecular Histology》。

　　

心血管疾病是全球首要死因，其中心肌缺血再灌注损伤(MI/RI)是临床介入治疗后常见的严重并发症。当血流恢复时，突然爆发的活性氧(ROS)会引发"氧化风暴"，导致心肌细胞死亡。更棘手的是，合并高胆固醇血症(HC)的患者往往预后更差——胆固醇代谢异常会加剧线粒体功能障碍，形成恶性循环。目前针对这种双重打击的治疗策略十分有限，这使得寻找既能调节代谢又能抵抗氧化的药物成为研究热点。

在这项发表于《Journal of Molecular Histology》的研究中，XiBao Shen团队将目光投向了天然黄酮苷Robinin(RB)。这种从植物中提取的化合物分子量达740.66 Da，既往研究显示其具有显著的抗氧化和抗炎特性，但具体机制尚未阐明。研究人员提出大胆假设：RB可能通过调控关键的抗氧化转录因子Nrf2，在HC背景下发挥心脏保护作用。

为验证这一设想，研究团队采用多学科方法展开探索。首先建立HC大鼠模型，通过8周2%胆固醇饮食诱导病理状态，最后2周给予50 mg/kg RB干预。采用Langendorff灌流系统模拟MI/RI过程，监测左心室发展压(LVDP)等血流动力学指标。通过分子对接和分子动力学(MD)模拟预测RB与靶蛋白的结合特性，并运用RT-qPCR和Western blot验证信号通路变化。线粒体功能通过JC-1荧光探针评估，组织病理学采用H&E、PAS和Masson三色染色分析。

研究结果部分呈现了系列重要发现：

1. 1.

   RB改善心脏功能

   在HC大鼠中，RB显著提升再灌注期间的率压积(RPP)，降低左室舒张末压(LVEDP)。如图1B-C所示，RB组RPP在120分钟时较HC组提高约2倍，证实其能维持心脏收缩功能。

2. 2.

   保护线粒体完整性

   RB有效抑制mPTP开放，维持线粒体膜电位(ΔΨm)。如图2所示，HC组心肌细胞在200 μM Ca²⁺刺激下mPTP开放增加3倍，而RB干预组接近正常水平。

3. 3.

   激活Nrf2信号轴

   RB显著促进Nrf2核转位，使下游HO-1和NQO1 mRNA表达分别上调2.5倍和2倍(图5B)。分子对接显示RB与HO-1(结合能-10.6 kJ/mol)和Nrf2(-7.7 kJ/mol)有强亲和力，MD模拟证实复合物稳定性(图7-8)。

4. 4.

   调控关键激酶网络

   RB使Akt磷酸化水平增加1.8倍，同时抑制GSK3β和Fyn活性(图5A)，形成Akt/GSK3β/Fyn信号级联，为Nrf2激活提供分子基础。

5. 5.

   多器官保护效应

   组织学显示RB减轻心、肝、肾损伤。如图3-4所示，RB治疗组心肌纤维排列整齐，肝脏中央静脉周围坏死减少50%，肾小管空泡化改善显著。

这项研究首次系统阐释了RB在HC背景下对抗MI/RI的多重保护机制。其创新性体现在：发现RB通过Akt/GSK3β/Fyn三节点调控Nrf2的独特作用模式；证实RB能同时改善代谢异常和氧化损伤的双重功效；MD模拟为RB的靶向性提供结构生物学证据。研究局限性在于尚未阐明RB是否影响胆固醇代谢关键酶，且临床转化需进一步验证。

该成果为开发新型心血管保护剂提供重要参考：RB作为天然化合物具有安全性优势，其多靶点作用特点尤其适合代谢异常合并缺血损伤的复杂病理场景。未来研究可探索RB与其他心血管药物的协同效应，或通过结构改造提高生物利用度。这项基础研究为从传统草药中发掘现代治疗药物提供了示范案例。