SLC16A10通过调控角质形成细胞花生四烯酸代谢在银屑病中的作用及机制研究

这篇研究揭示了SLC16A10作为银屑病（PsO）的新型代谢调控靶点，通过介导花生四烯酸（AA）代谢和甲状腺激素（T3）稳态，驱动角质形成细胞（KCs）炎症反应和黑素细胞（MCs）功能异常。研究结合孟德尔随机化（MR）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）及体内外实验，证实SLC16A10上调促进AA代谢通路（如COX-2/PGE2和LOX/HETE），加剧银屑病皮损炎症；其敲除可缓解IMQ诱导的小鼠银屑病样表型，并为滴状银屑病（guttate psoriasis）提供潜在治疗策略。

　　

摘要

银屑病是一种难治性、易复发的炎症性皮肤病，其发病机制与代谢紊乱密切相关。本研究通过RNA测序和生物信息学分析，筛选出差异表达的代谢相关基因（DE-MRGs），并鉴定出关键基因SLC16A10。该基因通过调控甲状腺激素稳态影响角质形成细胞中的花生四烯酸（AA）代谢，促进银屑病的发生发展。功能实验证实，SLC16A10下调可减轻银屑病严重程度和过度炎症反应，同时可能通过抑制黑素生成导致炎症后色素减退。SLC16A10作为银屑病的诊断生物标志物和代谢治疗靶点具有重要潜力。

1 引言

银屑病影响全球2-3%人口，伴随心血管疾病、代谢综合征等共病。现有免疫靶向治疗（如IL-17/23抑制剂）存在不良反应和疗效局限。近年研究发现代谢重编程（如糖酵解、AA代谢）在银屑病发病中起关键作用，但代谢靶向治疗探索不足。本研究旨在通过多组学分析揭示银屑病代谢机制，并筛选潜在治疗靶点。

2 结果

2.1 DE-MRGs鉴定与功能富集

分析GSE14905数据集发现4409个差异基因（DEGs），其中695个为DE-MRGs。GO分析显示这些基因富集于线粒体内膜转运（如嘌呤代谢），KEGG通路涉及化学致癌和活性氧代谢，与银屑病病理高度相关。

2.2 MR分析鉴定关键生物标志物

孟德尔随机化筛选出9个与银屑病因果关联的DE-MRGs，LASSO回归进一步锁定5个特征基因（CYB561、IP6K2、ITPR3、SLC16A10、SLC44A5）。ROC曲线验证SLC16A10、IP6K2和ITPR3的诊断价值（AUC>0.7），其中SLC16A10在滴状银屑病中风险比（OR）>2。

2.3 单细胞转录组解析细胞异质性

scRNA-seq显示SLC16A10在银屑病皮损的KCs中显著上调，而在MCs中下调。GSVA分析发现KCs中苯丙氨酸代谢和MCs中AA代谢通路异常活跃，提示SLC16A10可能通过代谢重编程参与发病。

2.4 体内外功能验证

• •

  人类样本：银屑病表皮SLC16A10蛋白和AA含量显著升高（p<0.01），伴随Ki67⁺细胞增殖和CD4⁺ T细胞浸润。

• •

  小鼠模型：Slc16a10^+/-小鼠经IMQ诱导后，PSI评分降低50%，表皮厚度和炎症因子（IL-6、TNF-α）表达显著抑制（p<0.001）。

• •

  细胞实验：M5炎症因子刺激下，SLC16A10沉默使HaCaT细胞的AA含量下降60%，并降低COX-2/NF-κB通路活性；MCs中SLC16A10下调导致黑素合成减少40%。

2.5 机制探索

靶向代谢组学显示SLC16A10敲除使角质形成细胞的PGD2、PGE2和12(S)-HETE水平降低70-90%。甲状腺激素（T₃）摄取实验证实SLC16A10过表达促进HaCaT细胞摄取¹²⁵I-T₃，激活PLA2/COX-2炎症级联。

3 讨论

SLC16A10通过"甲状腺激素-AA代谢轴"双重调控银屑病：

1. 1.

   促炎作用：上调KCs的AA代谢，增加前列腺素类介质（如PGE2）分泌，招募免疫细胞并放大IL-17/23信号；

2. 2.

   色素调控：抑制MCs的AA-PGE2通路，导致黑素生成障碍和炎症后色素减退。

   该研究为银屑病提供了首个代谢检查点靶标，其抑制剂开发可能克服现有免疫治疗的局限性，尤其对滴状银屑病具有转化潜力。

4 实验方法

研究整合GEO数据库（GSE14905/GSE173706）和临床样本，采用CRISPR-Cas9构建Slc16a10^+/-小鼠，通过ELISA、WB、免疫荧光等多技术验证。统计分析采用GraphPad Prism 8.0，显著性阈值设为p<0.05。