温和条件下钯催化内环烯胺的高对映选择性芳基化与烯基化：反应开发与计算机制研究

来自多机构的研究团队开发了一种新型钯催化交叉偶联反应，通过对2-(杂)芳基-1-哌啶与C(sp2)亲电试剂的对映选择性转化，在温和条件下以修饰BI-DIME配体实现高选择性合成未保护顺式-2,3-二(杂)芳基哌啶及烯基哌啶衍生物（ee值>95%）。该研究通过实验与计算结合揭示了非经典内环1-氮杂烯丙基阴离子机制，为手性含氮杂环合成提供了新策略。

　　

研究人员开发出一种高对映选择性的钯催化交叉偶联反应，可在温和条件下实现2-(杂)芳基-1-哌啶（2-(hetero)aryl-1-piperideines）与C(sp²)亲电试剂的高效转化。该反应采用修饰的BI-DIME型配体，经还原步骤后可获得未保护的顺式（cis）-2,3-二(杂)芳基哌啶及2-(杂)芳基-3-烯基哌啶类化合物，其对映体过量值（ees）普遍高于95%。

结合实验数据与计算模拟研究，团队提出该反应的主要路径并未涉及内环1-氮杂烯丙基阴离子（endocyclic 1-azaallyl anion）中间体。相反，亚胺底物先与钯（Pd(II)）配位，随后经去质子化直接形成钯内环烯胺（pallada-endocyclic enamine）。由于刚性环构象和亚胺的位阻效应，底物仅能在BI-DIME配体从双齿配位模式通过配体旋转转变为单齿模式时与Pd(II)结合。

研究进一步发现，亚胺结合与配体旋转以协同方式进行，从而导向优势对映体产物的形成。若生成另一对映体，则需经历分步过程，此时配体旋转因磷原子与氧原子取代基之间的空间位阻而产生较高能垒。这一机制阐释为设计高选择性手性合成提供了新视角。