靶向线粒体应激激活先天免疫抑制胶质母细胞瘤术后复发的研究

来自多机构的研究团队针对胶质母细胞瘤（GBM）免疫逃逸难题，开发了搭载Ir-mito和si-MCJ的纳米颗粒（INSTNA），通过破坏线粒体电子传递链（ETC）诱导OXPHOS应激，重塑肿瘤微环境，显著抑制术后复发，为GBM免疫治疗提供新策略。

　　

先天免疫（Innate Immunity）在协调大脑免疫应答中至关重要，然而多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme, GBM）已进化出复杂机制以逃避免疫监视，这对当前免疫疗法构成重大挑战。本研究提出一种通过靶向诱导线粒体应激来重新激活GBM先天免疫应答的治疗策略，从而增强肿瘤免疫原性。具体而言，研究人员开发了封装带正电荷的铱基复合物（Ir-mito）和靶向甲基化控制J蛋白（Methylation-Controlled J protein, MCJ）的小干扰RNA（si-MCJ）的先天免疫刺激纳米颗粒（INSTNA），以抑制线粒体呼吸。该组合策略有效破坏GBM细胞的线粒体功能，尤其在联合肿瘤治疗电场（Tumor-Treating Fields）时效果显著。工程化的电荷反转型INSTNA损害线粒体电子传递链（Electron Transport Chain, ETC），诱导线粒体氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OXPHOS）应激及后续的线粒体基质释放。此外，在水凝胶介导下于术后GBM小鼠模型中递送INSTNA，显著重塑了免疫抑制微环境，导致明显肿瘤消退。总之，这些发现表明，在术后GBM中靶向诱导线粒体应激可增强先天免疫激活并促进适应性免疫，为减少GBM复发提供有前景的新途径。