基于真实世界证据的奥瑞珠单抗与利妥昔单抗在多发性硬化治疗中的安全性比较研究

这篇综述通过回顾性队列研究比较了奥瑞珠单抗(ocrelizumab)和利妥昔单抗(rituximab)治疗多发性硬化(MS)的长期安全性差异。研究利用加州大学医疗系统电子健康记录(EHR)和大语言模型(LLM)分析37,000余份临床笔记，发现奥瑞珠单抗组在全因住院率(IRR=2.29-4.54)、低丙种球蛋白血症风险(HR=2.72-4.79)等方面显著优于利妥昔单抗，为MS治疗策略选择提供了重要循证依据。

　　

研究背景

抗CD20 B细胞靶向单克隆抗体(MAbs)的广泛应用彻底改变了多发性硬化(MS)的临床实践。尽管利妥昔单抗(rituximab)和奥瑞珠单抗(ocrelizumab)均靶向CD20阳性B细胞，但二者在分子结构、免疫原性和作用机制上存在显著差异：利妥昔单抗是第一代嵌合单抗，而奥瑞珠单抗是人源化单抗，具有更强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和更弱的补体依赖性细胞毒性(CDC)。这些差异可能导致二者安全性和疗效特征的不同。

研究方法

研究采用回顾性队列设计，模拟目标临床试验。主要队列来自加州大学旧金山分校(UCSF)，验证队列来自其他5所加州大学医学中心。通过排除标准和基于疾病特征、人口统计学及社会经济因素的倾向评分匹配后，比较UCSF接受奥瑞珠单抗(n=542)和利妥昔单抗(n=271)治疗的患者，并在全UC系统MS患者(n=486 vs 162)中进行验证。主要结局指标为全因住院率，次要结局包括低丙种球蛋白血症发生率和感染发生率。

研究创新性地采用两阶段算法从37,406份神经科医师临床笔记中提取关键数据：首先用Python脚本提取关键词及上下文，再通过ChatGPT 3.5和4-o模型进行语境解读。人工验证显示AI提取的扩展残疾状态量表(EDSS)、疾病进程等信息与医师判断的一致性超过90%。

主要发现

住院风险差异：

利妥昔单抗组在全UC系统表现出显著更高的全因住院率(IRR=4.54, 95%CI=4.30-7.61,p<0.001)，UCSF队列同样显著(IRR=2.29,95%CI=1.37-3.82,p=0.001)。感染相关住院风险在UCSF(IRR=3.86)和全UC系统(IRR=6.16)均显著升高。具体感染类型分析显示，利妥昔单抗组肺炎(p<0.001)、尿路感染(p=0.01)、蜂窝织炎(p<0.001)和阴道炎(p=0.02)发生率显著增加。

免疫球蛋白变化：

采用565mg/dL阈值时，利妥昔单抗组低丙种球蛋白血症风险在UCSF(HR=2.72)和全UC系统(HR=4.79)均显著升高。值得注意的是，静脉免疫球蛋白(IVIg)使用率在利妥昔单抗组显著更高(UCSF:6.34% vs 1.24%;全UC系统:7.38% vs 0.36%)。但中介分析显示低丙种球蛋白血症并非感染风险增加的主要介导因素(ACME≈0)。

剂量与偏倚分析：

利妥昔单抗剂量分层(中位2g/年)未显著影响IgG水平(p=0.99)或低丙种球蛋白血症风险(p=0.15)。为控制历史用药偏倚，特别分析2017年奥瑞珠单抗获批后开始治疗的患者亚群，仍发现利妥昔单抗组住院风险显著增高(UCSF:HR=3.32;全UC系统:HR=5.12)。

临床意义

这项迄今最大规模的直接比较研究为两种抗CD20疗法的安全性差异提供了高级别证据。奥瑞珠单抗表现出的优越安全性特征可能与其人源化结构、差异化作用机制相关。研究结果对当前部分医疗系统优先选用利妥昔单抗的成本控制策略提出了挑战，提示需要综合评估住院负担和长期安全性。未来需要前瞻性研究阐明生物学机制，并评估这些差异对患者生活质量和医疗支出的影响。