代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）患者的多病共存轨迹研究：基于英国生物样本库的疾病进展路径分析

这篇研究通过英国生物样本库（UK Biobank）大数据分析，首次系统描绘了代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）患者的多病共存（multimorbidity）动态轨迹。研究采用倾向评分匹配（PSM）和表型全关联分析（PheWAS），识别出128种与MASLD显著相关的疾病，并创新性提出多病轨迹位置指数（MTPI）量化疾病进展阶段，揭示了以代谢紊乱（肥胖HR=8.77）、慢性炎症和心血管疾病为核心的三大进展集群，为MASLD的早期干预提供了精准靶点。

　　

代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的多系统影响

INTRODUCTION

MASLD作为全球发病率达25%的慢性肝病，其本质是伴随代谢紊乱的肝脏脂肪变性（肝细胞脂肪含量>5%）。最新国际共识将其从非酒精性脂肪肝病（NAFLD）更名，突显其与肥胖、糖尿病等代谢异常的密切关联。这项基于英国生物样本库（UK Biobank）的大规模研究，首次系统描绘了MASLD患者的多病共存发展轨迹。

METHODS

研究团队从50万英国成年人队列中，通过脂肪肝指数（FLI≥60）筛选137,859例MASLD患者，并采用倾向评分匹配（PSM）设置同等数量对照。基于ICD-10编码将疾病重新分类为472个表型，运用创新的三阶段轨迹分析方法：首先通过表型全关联分析（PheWAS）识别风险疾病，再经时序验证构建疾病对，最终形成完整轨迹网络。独创的多病轨迹位置指数（MTPI）量化了疾病在进展路径中的时空特征。

RESULTS

在13年随访中，MASLD患者表现出显著的疾病聚集特征：

1. 1.

   风险图谱：PheWAS鉴定出128种高风险疾病，以肥胖（HR=8.77，95%CI 8.37-9.18）、糖尿病（HR=4.34）和睡眠障碍（HR=3.21）风险增幅最大。内分泌（IV章）、心血管（IX章）和消化系统（XI章）疾病占比最高。

2. 2.

   轨迹网络：发现6,637条共同轨迹涉及69种疾病，形成三大特征性集群：

   • •

     代谢集群：始于糖尿病（E10）、肥胖（E66）和痛风（M10）

   • •

     炎症集群：以哮喘（J45）、骨关节炎（M15）和胃炎（K29）为起点

   • •

     心血管集群：由原发性高血压（I10）触发

3. 3.

   时序规律：MTPI分析揭示疾病进展存在明确时间梯度：

   • •

     早期（MTPI<1.5）：63-66岁诊断的高血压、哮喘

   • •

     中期（1.5≤MTPI≤2.0）：66-69岁出现的肥胖、心绞痛

   • •

     晚期（MTPI>2.0）：69岁后的电解质紊乱（E87）、败血症（A41）

DISCUSSION

该研究揭示了MASLD作为"代谢风暴中心"的关键机制：

1. 1.

   代谢轴心：肝脏胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱驱动全身代谢失衡，形成心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征特征性通路。

2. 2.

   炎症扩增：脂肪组织扩张激活Kupffer细胞，通过TNF-α等炎症因子引发系统性低度炎症。

3. 3.

   性别差异：女性患者糖尿病和高血压风险更高，可能与雌激素保护作用消失有关。

创新性提出的MTPI指数实现了疾病进展的量化评估，为临床提供重要启示：

• •

  早期阶段应重点控制代谢危险因素

• •

  中期需关注炎症标志物监测

• •

  晚期警惕多器官功能衰竭风险

研究局限性包括FLI诊断的准确性局限、随访时间对晚期疾病评估的影响，以及队列种族单一性等问题。未来需通过多中心研究和分子机制探索验证这些轨迹。

CONCLUSION

这项研究首次绘制了MASLD多病共存的动态图谱，确立代谢-炎症-心血管三大核心进展轴。MTPI指数为疾病分期提供量化工具，提示针对不同轨迹阶段的精准干预策略可能改善MASLD患者远期预后。研究成果为理解MASLD的系统性影响提供了新的流行病学框架。