肥胖人群表观遗传年龄加速与心脏代谢生物标志物对减重饮食干预的响应：MACRO试验揭示的动态关联

这篇开创性研究通过MACRO试验（144名肥胖受试者）揭示：表观遗传时钟（DunedinPACE/PCPhenoAge/PCGrimAge）与胰岛素抵抗（HOMA-IR）、炎症（CRP）等心脏代谢标志物存在基线关联，但12个月低碳水/低脂饮食干预后，仅DunedinPACE与CRP、脂联素关联持续显著。研究质疑表观遗传时钟作为短期干预因果靶点的敏感性，为衰老生物标志物的临床应用提供关键循证依据。

　　

引言

衰老进程的个体差异催生了基于DNA甲基化的表观遗传时钟技术，包括预测生理衰退的PhenoAge、GrimAge及其降噪版本PCPhenoAge/PCGrimAge，以及动态评估衰老速率的DunedinPACE。这些时钟能否反映短期干预效果仍存争议，尤其在代谢异常的肥胖人群中证据匮乏。MACRO试验通过12个月低碳水化合物（<40g/天）与低脂饮食（<30%脂肪供能）的随机对照设计，为解答这一科学问题提供了独特平台。

研究方法

144名BMI 30-45 kg/m²的肥胖成人（88.9%女性）接受基线、3月、12月随访。采用850K甲基化芯片检测DNA甲基化，经细胞组成校正后计算三种表观遗传年龄加速指标。通过线性混合模型分析其与血糖（胰岛素、HOMA-IR）、血脂（HDL-C/LDL-C）、炎症（CRP）及激素（脂联素、ghrelin）的关联，并采用中介分析评估体重变化是否通过表观遗传机制影响代谢指标。

关键发现

基线关联：DunedinPACE每增加10%即导致胰岛素（+25.2%）、HOMA-IR（+25.9%）、CRP（+35.8%）显著升高，而HDL-C（-8.8%）、脂联素（-19.7%）降低（FDR<0.05）。PCPhenoAge加速仅与总胆固醇（-8.5%）和LDL-C（-11.3%）负相关，PCGrimAge则无显著关联。

干预后变化：尽管两种饮食均实现体重减轻（低脂组BMI降低1.37 kg/m²，低碳水组1.25 kg/m²），但DunedinPACE与代谢标志物的关联大多消失，仅保留对CRP（+39.7%）和脂联素（-12.4%）的预测力。值得注意的是，低碳水组12个月时PCPhenoAge/PCGrimAge加速轻微增加，而DunedinPACE在两组均呈下降趋势。

机制探索：中介分析显示，体重减轻带来的代谢改善（如HOMA-IR降低13.5%）完全独立于表观遗传时钟变化（介导比例均<1%，P>0.05）。这种"解耦"现象提示表观遗传年龄可能更多反映长期累积的生理损伤，而非短期代谢调控。

学术价值

该研究首次系统比较不同表观遗传时钟在肥胖人群中的响应差异：DunedinPACE对代谢紊乱的敏感性优于其他指标，但其与临床标志物的动态关联强度随干预显著衰减。这一发现挑战了将表观遗传时钟直接等同于可干预衰老靶点的假设，为未来抗衰老临床试验的终点选择提供了重要参考。尤其值得注意的是，低碳水饮食组表观遗传年龄的逆向变化趋势，暗示极端饮食模式可能通过非甲基化途径影响长期健康结局。

局限与展望

研究受限于样本量（N=144）和短期随访，未来需在更大人群中验证不同减重策略对表观遗传-代谢耦合的长期影响。整合多组学数据可能揭示甲基化位点特异性变化与特定代谢通路（如胰岛素信号或脂肪因子分泌）的精细关联，为精准抗衰老干预提供新靶点。