综述：糖尿病与骨质疏松的相互作用：炎症与骨重塑之间的失衡

本综述系统探讨了糖尿病（Diabetes）与骨质疏松（Osteoporosis）之间的复杂病理联系，聚焦于慢性炎症、氧化应激及晚期糖基化终末产物（AGEs）对骨重塑失衡的影响，并总结了抗炎治疗、骨代谢促进剂及新型靶向药物等潜在干预策略，为临床防治提供新视角。

　　

引言

糖尿病和骨质疏松是全球高发的慢性疾病，严重影响患者生活质量和健康预后。糖尿病患者骨折风险显著增加，尤其在2型糖尿病患者中，尽管骨密度正常或略高，但骨强度和骨质量下降的风险更高。近年研究表明，糖尿病不仅通过高血糖和胰岛素抵抗影响骨代谢，还通过慢性低度炎症和氧化应激等机制干扰骨重塑过程，这些病理机制在糖尿病诱发的骨质疏松中起关键作用。

糖尿病与骨质疏松的病理生理机制

胰岛素抵抗与骨代谢紊乱

胰岛素不仅是血糖调节的关键激素，还通过复杂信号通路调节骨代谢。正常情况下，胰岛素通过激活成骨细胞增殖和分化、抑制破骨细胞活性来维持骨代谢平衡。然而，糖尿病患者常伴胰岛素抵抗，导致骨细胞对胰岛素信号敏感性降低，打破这一平衡。成骨细胞对胰岛素信号响应减弱，骨形成减少，而破骨细胞活性增强，骨吸收增加，直接削弱骨组织质量与结构，增加骨质疏松发生率。

高血糖对骨组织的直接损害

长期高血糖对骨骼有直接破坏作用。高血糖影响成骨细胞和破骨细胞功能，改变骨基质蛋白的正常合成，导致骨矿化受损。骨基质中胶原等蛋白质质量下降，削弱骨组织整体强度。伴随高血糖的氧化应激加剧这一状况，增加骨吸收并加速骨丢失。此外，高糖环境对软骨和韧带等周围软组织的影响进一步削弱骨功能，增加骨折风险。

AGEs积累与骨重塑失衡

在高糖条件下，晚期糖基化终末产物（AGEs）通过非酶糖基化逐渐积累，并与骨基质中的蛋白质（如胶原）结合，导致这些结构蛋白功能受损。AGEs积累破坏骨组织的机械强度，增加骨脆性和骨折风险。AGEs不仅物理削弱骨基质，还通过结合受体（RAGE）激活体内炎症和氧化应激反应，进一步加剧骨重建过程失衡。AGEs积累导致骨吸收加速并抑制成骨细胞功能，骨形成减少，骨质疏松风险显著增加。

炎症与骨重塑失衡

糖尿病中的慢性低度炎症

糖尿病，尤其是2型糖尿病，常伴有慢性低度全身性炎症，这在骨质疏松的发展中起重要作用。炎症标志物如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）在糖尿病患者中显著升高。长期慢性炎症状态通过多种信号通路影响骨重建过程。这些炎症因子直接抑制成骨细胞分化和功能，损害骨形成。此外，炎症还增加破骨细胞活性，加速骨吸收。这种炎症介导的破骨细胞激活和成骨细胞功能抑制共同促进骨丢失和骨质疏松加剧。

炎症对骨代谢的影响

在糖尿病病理背景下，炎症反应以多种方式深刻影响骨代谢。首先，TNF-α等炎症因子通过核因子-κB（NF-κB）信号通路激活破骨细胞，增加骨吸收的速度和强度。另一方面，炎症因子还抑制Wnt信号通路活性，该通路在成骨细胞增殖和分化中起关键作用。当Wnt通路被抑制时，成骨细胞生成减少，骨形成受抑制。此外，IL-6等细胞因子通过促进骨髓基质细胞向破骨细胞前体分化，进一步加剧骨吸收。可见，糖尿病引起的慢性低度炎症加剧了骨重塑过程中骨吸收与骨形成之间的失衡。

氧化应激在炎症与骨重塑失衡中的作用

氧化应激是炎症的常见伴随现象，也是糖尿病患者的常见问题。在高血糖条件下，活性氧（ROS）产生显著增加，ROS通过多种信号通路进一步促进炎症反应，形成恶性循环。氧化应激不仅直接损害成骨细胞和破骨细胞功能，还通过增强AGEs积累加剧骨基质损伤。此外，氧化应激可激活NF-κB等促炎信号通路，进一步促进炎症因子释放，导致破骨细胞活性增加和骨吸收加速。相比之下，成骨细胞功能在氧化应激环境中受损，骨形成能力下降，骨重建过程更加失衡。这种由炎症和氧化应激共同驱动的骨重塑失衡是糖尿病相关骨质疏松的重要机制之一。

骨重塑失衡机制

组织形态学证据

在糖尿病相关的骨代谢研究中，骨组织形态计量学作为直接评估组织水平骨形成和吸收的金标准，揭示了骨重塑的特征性异常。研究表明，2型糖尿病患者通常表现出骨形成减少、成骨细胞表面覆盖减少和骨矿化延迟，而破骨细胞活性未显著增加。这种低骨转换模式表明，糖尿病骨脆性主要由骨形成受损驱动，而非传统认为的骨吸收增强。与血清骨转换标志物或骨密度相比，组织形态学发现更准确地反映了骨重塑和微观结构质量的动态变化，为机制研究和临床评估提供了重要补充价值。因此，在评估糖尿病骨重塑失衡时，应考虑组织学证据，避免过度强调破骨细胞活性而忽视成骨细胞功能受损在骨质疏松发展中的核心作用。

破骨细胞激活与骨吸收

糖尿病患者的骨重建过程受多种机制影响，破骨细胞异常激活是关键因素之一。破骨细胞是负责骨吸收的细胞，在骨代谢平衡中起重要作用。在糖尿病中，由于胰岛素抵抗、高血糖和炎症因子（如TNF-α、IL-6）的影响，破骨细胞活性显著增强。这些炎症因子通过激活核因子-κB（NF-κB）等促炎信号通路直接促进破骨细胞分化和激活，导致骨吸收加速。同时，AGEs积累通过结合RAGE进一步激活破骨细胞功能，大大增加骨组织丢失速率。这种持续的骨吸收过程是糖尿病患者骨重塑失衡的主要原因之一，最终导致骨质疏松的发展。除了破骨细胞活性增强外，骨形成抑制也是糖尿病骨脆性的重要组成部分。骨形成减少的关键机制之一是硬化素（sclerostin）表达增加，这是一种由骨细胞分泌的糖蛋白，可拮抗Wnt/β-连环蛋白信号通路并抑制成骨细胞分化。糖尿病患者中 consistently 观察到硬化素水平升高，并与骨形成活性降低相关。此外，骨髓脂肪细胞增加是另一个可能损害骨形成的因素。骨髓微环境中脂肪细胞的积累可能通过改变间充质干细胞分化，使其从成骨向成脂谱系转变，从而抑制成骨细胞发育。这种谱系承诺的变化导致糖尿病患者骨形成减少和骨质量下降。

成骨细胞功能障碍与骨形成减少

与破骨细胞激活相反，糖尿病中成骨细胞功能显著抑制。成骨细胞是骨形成的主要细胞，其增殖和分化受多种信号通路调控，如Wnt/β-连环蛋白信号通路。然而，在糖尿病患者中，在高血糖和慢性炎症条件下，Wnt信号通路活性显著抑制，导致成骨细胞功能障碍。成骨细胞生成减少，骨基质合成能力也显著降低。此外，胰岛素抵抗使成骨细胞无法正确响应胰岛素信号，进一步加剧骨形成减少。长期低成骨功能直接导致骨质量下降，增加骨质疏松风险。

GIP、GLP-1和DPP-4在骨代谢中的作用

除了炎症细胞因子和AGEs等经典调节因子外，近年研究强调了胰腺内分泌-骨轴在骨骼稳态中的作用，尤其是涉及肠促胰岛素相关通路。葡萄糖依赖性胰岛素otropic多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是两种主要肠促胰岛素激素，不仅影响葡萄糖代谢，还影响骨重塑。GIP受体在成骨细胞和破骨细胞上表达，GIP被证明可促进成骨细胞分化，同时抑制破骨细胞活性和骨吸收。类似地，GLP-1可能通过间接机制（如增强胰岛素信号和减少全身炎症）以及可能通过骨细胞上GLP-1受体直接激活发挥骨保护作用。二肽基肽酶-4（DPP-4）是一种快速降解GIP和GLP-1的酶。DPP-4抑制是2型糖尿病的常用治疗方法，可增加活性肠促胰岛素的循环水平，并与一些研究中骨转换标志物改善和骨折风险潜在降低相关。尽管确切机制仍在研究中，当前证据表明肠促胰岛素轴通过增强成骨细胞生成、抑制破骨细胞生成以及维持骨量和微结构来调节骨重塑。这些发现表明，内分泌-代谢信号通路，特别是DPP-4/GIP/GLP-1系统，可能是糖尿病骨脆性病理生理学的重要贡献者。

骨髓微环境的变化

糖尿病不仅通过直接作用于成骨细胞和破骨细胞影响骨重塑，还通过改变骨髓微环境进一步破坏骨代谢平衡。正常情况下，骨髓微环境中存在一系列调节骨代谢的信号分子和细胞因子，如骨形态发生蛋白（BMPs）和趋化因子（CXCLs）。这些分子维持骨吸收与骨形成之间的平衡。然而，在糖尿病患者中，由于高血糖、氧化应激和AGEs的影响，骨髓微环境发生显著改变。促炎因子的持续存在破坏正常骨髓微环境，导致成骨细胞分化和功能受损，同时促进破骨细胞活性增加。此外，糖尿病还通过影响骨髓中的造血和间充质干细胞损害骨形成潜力。这种微环境变化加速骨质疏松进展。

潜在治疗方法

抗炎治疗

由于慢性低度炎症在糖尿病骨质疏松中的关键作用，抗炎治疗被认为是潜在有效策略之一。研究表明，TNF-α和IL-6等促炎因子不仅能促进破骨细胞激活，还能抑制成骨细胞分化。因此，抑制这些炎症因子活性可能有助于减缓骨丢失。非甾体抗炎药（NSAIDs）在抑制炎症反应中有一定效果，但长期使用可能伴随副作用。更理想的解决方案是开发针对炎症因子的生物制剂，如TNF-α抑制剂和IL-6抑制剂，这些药物有望通过降低炎症水平恢复骨重塑平衡。此外，抗氧化剂也被认为能够通过减少氧化应激和炎症反应减缓骨质疏松进展。

骨重塑促进剂的应用

鉴于糖尿病中骨形成减少的问题，骨重塑促进剂的应用为预防和治疗糖尿病骨质疏松提供了重要途径。双膦酸盐通过抑制破骨细胞活性已广泛用于骨质疏松治疗，可显著降低骨折风险。此外，RANKL抑制剂如地诺单抗也对破骨细胞活性显示出显著抑制作用。这类药物通过阻断RANKL信号通路减少破骨细胞形成，减缓骨吸收。对于促进骨形成的药物，重组甲状旁腺激素（PTH）如特立帕肽可有效刺激成骨细胞增殖和分化，增加骨量和骨密度。通过合理使用骨重塑促进剂，可有效平衡骨吸收与骨形成，降低糖尿病患者骨质疏松风险。

新治疗靶点

随着糖尿病相关骨质疏松机制研究的深入，一些新治疗靶点逐渐被发现并显示出潜力。AGEs积累被认为是糖尿病患者骨质疏松的重要驱动因素，因此AGEs抑制剂的开发成为有前途的治疗方向。氨基胍和ALT-711等AGEs抑制剂可通过抑制AGEs形成或降解已形成的AGEs改善骨基质结构和功能。此外，抗RAGE药物有望通过阻断AGEs与其受体结合减少炎症和氧化应激，从而保护骨组织。另一个潜在治疗靶点是氧化应激调节剂，可通过降低糖尿病中的氧化应激水平间接减缓破骨细胞激活和成骨细胞功能障碍。新型靶向药物的开发有望为糖尿病相关骨质疏松治疗提供更精确有效的解决方案。然而，尽管AGEs在骨脆性中的病理作用已得到充分证实，但证明抑制AGEs积累直接改善骨密度（BMD）或降低骨折风险的临床证据仍然有限。评估ALT-711等AGE抑制剂的疗效的临床研究目前很少，尚未得出 conclusive 结果。因此，需要进一步的临床研究来确定靶向AGEs是否能够转化为骨折预防和骨健康改善的可衡量益处。

抗糖尿病药物对骨代谢的影响

除了血糖控制外，几种常用抗糖尿病药物被发现对骨代谢具有调节作用，部分通过调节AGEs实现，这些药物与糖尿病骨脆性有关。其中，二甲双胍因其通过激活AMPK信号通路增强成骨细胞分化和抑制破骨细胞活性的潜力而受到特别关注。此外，新兴的实验和临床数据表明，二甲双胍可能通过改善血糖控制、抗氧化能力和抗炎机制减少AGE积累，这可能有助于其观察到的与较低骨折风险和多个骨骼部位（如腰椎和股骨颈）骨密度增加的相关性。吡格列酮是一种噻唑烷二酮和PPARγ激动剂，在减少AGE形成方面显示出类似效果，但其在骨健康中的作用仍存在争议。虽然它可能表现出抗炎和血糖益处，但临床研究报告长期使用会增加骨折风险，尤其是在绝经后妇女中。GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs），如司美格鲁肽和度拉糖肽，最初为葡萄糖调节开发，已显示出影响骨代谢和AGE相关通路的潜力。一些临床前研究表明其具有抗氧化和抗炎特性，可能间接减轻AGE负担。临床试验的荟萃分析也表明可能降低骨转换和骨折风险，但 findings 仍 inconclusive。SGLT2抑制剂（SGLT2i），包括恩格列净和达格列净，对骨健康的影响不一致。虽然一些研究报告中性结果，但其他研究对老年人群骨折风险增加表示担忧。实验数据表明可能通过改善代谢和氧化特征降低全身AGE水平，但需要在临床环境中进一步验证。总之，这些发现强调了在选择抗糖尿病疗法时考虑代谢和骨骼效应的重要性。扩展我们对这些药物如何影响AGE积累和骨重塑的理解可能增强针对2型糖尿病和合并骨质疏松患者的个性化治疗策略。

未来展望与挑战

尽管研究揭示了糖尿病与骨质疏松之间的多种交互机制，但炎症反应和AGEs积累在骨重塑失衡中的具体作用仍需进一步深入研究，尤其是它们在不同病理阶段的影响。此外，现有治疗的长期疗效和安全性尚未得到充分验证，仍需更多临床研究支持。未来研究应聚焦于分子机制的精确分析，借助多组学技术发现更多潜在靶点，并制定个性化治疗方案，以更有效预防和治疗糖尿病相关骨质疏松，改善患者长期预后。

结论

本综述探讨了糖尿病与骨质疏松之间的复杂相互作用，聚焦于胰岛素抵抗、高血糖、AGEs积累、慢性炎症和氧化应激在骨重塑失衡中的作用。通过总结现有研究，本综述提出抗炎治疗、骨重塑促进剂和新型靶向药物作为潜在治疗方法，为糖尿病相关骨质疏松的预防和治疗提供新视角。