GLP-1/GIP/GCG受体三激动剂IUB447通过GLP-1R-Gαq-TRPM5信号通路增强小鼠胰岛素分泌的机制研究

《Diabetologia》：GLP-1/GIP/GCG receptor triagonist (IUB447) enhances insulin secretion via GLP-1 receptor and Gαq signalling pathway in mice

为解决多肽激素受体协同调控胰岛素分泌的机制问题，研究人员开展了一项关于GLP-1/GIP/GCG受体三激动剂IUB447的研究。通过基因敲除小鼠模型和药理学干预，发现该三激动剂通过优先激活GLP-1受体（GLP-1R）并触发Gαq-TRPM5信号通路，显著增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。这一发现为开发新型糖尿病治疗策略提供了重要靶点。

　　

在糖尿病治疗领域，如何通过多靶点协同作用实现更高效的血糖控制一直是科学界关注的焦点。传统单一靶点的GLP-1受体激动剂虽能改善血糖，但存在胃肠道副作用和疗效瓶颈。近年来，将GLP-1（胰高血糖素样肽-1）、GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和GCG（胰高血糖素）三种激素功能整合的单分子三激动剂崭露头角，但其作用机制尚不明确。发表在《Diabetologia》的这项研究，首次揭示了这类三激动剂的核心作用靶点和下游信号通路。

研究人员采用基因编辑技术构建了Gipr^-/-、Gcgr^-/-和Glp-1r/Gipr双敲除小鼠模型，结合钙成像、cAMP检测和TRPM5特异性抑制剂（TPPO）等关键技术，系统评估了三激动剂IUB447对胰岛β细胞功能的影响。

Triagonist improves glucose metabolism and GSIS in mice

通过葡萄糖耐量试验（GTT）证实，三激动剂能显著改善高脂饮食（HFD）小鼠的糖耐量，但对正常饮食小鼠影响有限。在离体胰岛实验中，1 nmol/L三激动剂使葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）提升11倍，显著优于单一激动剂联合给药效果。

Triagonist increases cytoplasmic Ca²⁺ concentration in beta cells

钙成像显示，三激动剂能增强β细胞内钙振荡幅度，并延长20 mmol/L葡萄糖诱导的钙信号持续时间，提示其通过调控钙动力学促进胰岛素分泌。

Triagonist primarily enhances GSIS through activation of the GLP-1R

基因敲除实验表明，三激动剂的促胰岛素分泌作用在Gipr^-/-和Gcgr^-/-小鼠胰岛中保持完整，但在Glp-1r/Gipr双敲除胰岛中完全消失。GLP-1R特异性拮抗剂exendin-3可抑制70%的三激动剂效应，证实GLP-1R是核心作用靶点。

Triagonist improves GSIS in isolated islets through Gαq signalling and TRPM5 activation

机制研究发现，Gαq抑制剂YM-254890可使三激动剂效应降低70%，而腺苷酸环化酶抑制剂影响有限。下游TRPM5通道阻断剂TPPO同样显著抑制钙信号和胰岛素分泌，证实Gαq-TRPM5通路的关键作用。

TRPM5 plays a crucial role in mediating the beneficial effects

在Trpm5^-/-小鼠中，三激动剂完全丧失改善糖耐量的能力，空腹血糖和胰岛素水平异常，进一步验证了TRPM5在药效中的必要性。

这项研究首次阐明GLP-1/GIP/GCG三激动剂通过"偏心信号"机制——即主要依赖GLP-1R激活Gαq-TRPM5通路而非经典Gas-cAMP途径发挥疗效。该发现不仅解释了多受体激动剂的协同作用原理，更指出在糖尿病β细胞持续去极化状态下，靶向Gαq通路可能成为突破现有治疗瓶颈的新策略。研究为开发下一代抗糖尿病药物提供了明确的方向性指导，具有重要的转化医学价值。