从泌乳到恶变：单细胞分辨率下健康与癌变乳腺组织的比较揭示肿瘤发生新机制

这篇综述通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，系统比较了健康乳腺组织、泌乳期乳腺上皮细胞和乳腺癌（BrCa）表型的转录组特征，揭示了基底样乳腺癌（TNBC）与成熟腔性泌乳细胞（MLLs）共享的调控网络（SOX2/MTHFD1/POU4F3/ZNF32），提出抗白细胞蛋白酶（SLPI）的预后价值及长链非编码RNA（lncRNA）MALAT1/NEAT1缺失的关键作用，为乳腺癌靶向治疗提供新思路。

　　

乳腺组织的生理与病理单细胞图谱

研究基于20例单细胞RNA测序数据集（含健康组织、泌乳期乳腺上皮及HER2⁺/ER⁺/TNBC样本），通过Harmony算法整合批次效应后，鉴定出17个细胞簇。基底样癌细胞（NPBCs/PBCs）与腔性泌乳细胞（MLLs）虽分属不同谱系，却共享SOX2、MTHFD1等4个活跃调控子（regulon），提示保守的分子机制。

基底癌细胞向肌上皮转分化

拷贝数变异（CNV）分析显示，三阴性乳腺癌（TNBC）来源的肌上皮样细胞（MYO-like）存在非整倍体特征。伪时序分析揭示其从非增殖性基底细胞（NPBCs）经增殖态（PBCs）向MYO样细胞分化的轨迹，伴随乳腺干细胞标志物（CD24/CLDN4）上调，证实肿瘤微环境中基底细胞的转分化潜能。

SLPI的双重预后价值

基底癌细胞高表达的抗白细胞蛋白酶（SLPI）在转移性TNBC中预示不良预后（HR=3.33），但在非转移性病例中呈保护作用（HR=0.4）。免疫微环境分析显示，SLPI高表达与CD4⁺ T细胞减少显著相关，可能通过抑制Rb蛋白促进转移。

泌乳与癌变的转录组交汇

89%的泌乳细胞（MLLs）被误判为非整倍体，因其与TNBC共享代谢重编程特征：核糖体通路（KEGG评分37.3）和氧化磷酸化激活。LGR4/Wnt信号下游效应分子SOX2的调控子活性，可能驱动两者共有的乳腺干细胞特性。

lncRNA缺失的生物学意义

泌乳细胞特异性缺失MALAT1/NEAT1，与EP300/ELF1等6个转录因子（TFs）失活相关。该特征在鼠类乳腺发育数据中保守存在，而TF签名可预测内分泌治疗（HR=2.06）和化疗（HR=2.16）后的复发风险，为靶向表观遗传调控（如EP300抑制剂）提供依据。

结论与展望

研究首次在单细胞层面揭示泌乳与癌变的分子交叉点，提出SLPI动态预后模型及MALAT1/NEAT1-TFs轴的治疗潜力，为基底样乳腺癌的精准干预开辟新途径。