METTL3介导的HSPA4L m6A修饰通过促进软骨细胞损伤加速骨关节炎进程的机制研究

为解决骨关节炎(OA)中软骨细胞损伤机制不明的问题，研究人员发现热休克蛋白HSPA4L在OA中异常高表达，并通过甲基转移酶METTL3介导的m6A修饰促进IL-1β诱导的软骨细胞凋亡、ECM降解及炎症反应。该研究为OA靶向治疗提供了新策略。

　　

最新研究发现，热休克蛋白家族成员HSPA4L在骨关节炎(OA)患者中显著过表达。研究人员通过构建IL-1β诱导的软骨细胞模型和MIA诱导的大鼠OA模型，首次揭示甲基转移酶样3(METTL3)通过m⁶A RNA甲基化修饰调控HSPA4L表达的分子机制。实验数据显示，沉默HSPA4L能显著增强软骨细胞增殖，同时抑制IL-1β诱导的细胞凋亡、细胞外基质(ECM)降解、炎症因子TNF-α释放和活性氧(ROS)积累。

通过甲基化RNA免疫沉淀(MeRIP)和双荧光素酶报告基因实验证实，METTL3通过m⁶A修饰直接调控HSPA4L表达。动物实验进一步验证，敲低METTL3可减轻OA大鼠软骨退化，而这一保护作用可被HSPA4L过表达所逆转。该研究不仅阐明了METTL3-HSPA4L轴在OA进展中的关键作用，更为开发靶向RNA表观遗传修饰的OA治疗新方法提供了理论依据。