综述：阿尔茨海默病中的多巴胺系统功能障碍（Dopamine System Dysfunction in Alzheimer's Disease）

本综述系统探讨了阿尔茨海默病（AD）中多巴胺（DA）系统的功能障碍及其临床意义。文章指出，DA系统异常与AD的神经行为症状（如冷漠、抑郁）和锥体外系症状密切相关，并可能加速认知衰退。通过动物模型、尸检和活体研究，作者强调DA功能障碍更可能与神经元丢失、受体改变及代谢异常（如HVA、DOPAC水平变化）相关，而非仅由Aβ或神经纤维缠结驱动。文章建议针对DA系统的干预策略（如左旋多巴、受体激动剂）可能改善AD症状，为治疗提供新方向。

　　

多巴胺系统与阿尔茨海默病的关联机制

引言

中枢神经系统（CNS）中的单胺类神经递质（如多巴胺（DA）、去甲肾上腺素和血清素）主要通过皮质下区域产生，并通过上行投射系统广泛影响大脑皮层。这些核团的退化可能在阿尔茨海默病（AD）的发展中发挥作用。尽管AD中多个皮质下神经元群体受损，但本文聚焦于DA系统，因其功能障碍可能与神经行为症状（如冷漠、抑郁）、锥体外系症状及认知衰退密切相关。

冷漠是AD中最常见的神经行为症状，其累积患病率可超过70%，且与功能残疾增加和死亡率上升相关。锥体外系症状见于约70%的AD患者，并与疾病进展相关。研究表明，轻度帕金森样症状与认知障碍风险增加及黑质细胞丢失有关，且这种丢失可能与路易体或AD病理无关。此外，DA通过中脑直接投射或蓝斑终末共释放至海马，参与突触可塑性和记忆编码。动物模型显示，DA缺失会导致海马可塑性受损和记忆缺陷。

多巴胺系统概述

DA不能通过血脑屏障，需在脑内由L-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-DOPA）经L-DOPA脱羧酶合成。其主要降解产物为高香草酸（HVA），由儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）和单胺氧化酶（MAO）催化生成。DA的合成与去甲肾上腺素和肾上腺素重叠，且代谢过程高度动态，涉及囊泡泄漏和再摄取平衡。

脑内DA主要来源于三组中脑DA细胞：红核后区（RRA, A8）、黑质致密部（SNpc, A9）和腹侧被盖区（VTA, A10）。SNpc与自主运动相关，VTA则参与奖励、工作记忆和警觉性。DA神经元的兴奋性受多种神经递质调节，包括谷氨酸、GABA、乙酰胆碱等。蓝斑作为去甲肾上腺素的主要来源，也共释放DA，调节海马可塑性和记忆。

动物模型研究

AD动物模型（如APPswe/PS1ΔE9和Tg2576小鼠）显示，Aβ沉积与黑质纹状体病理密切相关。Tg2576小鼠在斑块前期即出现VTA的DA神经元丢失，导致海马和伏隔核壳部DA流出减少，进而引起记忆缺陷和奖励处理障碍。DA缺失还会损害海马长时程增强（LTP），增加癫痫样活动风险。左旋多巴或D2受体激动剂可恢复中间神经元功能并降低过度兴奋性。

药理增加DA张力（如MAO-B抑制剂、DA再摄取抑制剂或受体激动剂）可改善记忆和学习能力。例如，阿扑吗啡降低脑内Aβ和磷酸化tau（p-tau）水平，左旋多巴改善认知功能。

尸检人类研究

AD患者的锥体外系症状与黑质病理（如α-突触核蛋白聚集、p-tau积累和神经元丢失）相关，但部分患者无显著黑质病变，提示可能存在终末功能异常或DA转运体位点减少。研究发现AD患者多个脑区的DA、HVA和DOPAC水平降低，且DA受体（如D1、D2、D3和D4）表达发生变化，其中D5受体在额叶皮层表达增加。

DA生物合成和降解异常（如酪氨酸羟化酶活性降低）可能导致单胺类神经递质功能障碍，而非仅由突触丢失或神经元退化引起。

活体人类研究

脑脊液（CSF）中DA及其代谢物的检测显示，AD患者的DA和HVA水平普遍降低，但部分早期研究结果存在矛盾，可能与诊断标准或方法学差异相关。遗传学研究显示，COMT Val158Met多态性影响DA可用性，Met等位基因可能对认知功能具有保护作用。

影像学研究证实AD患者纹状体萎缩，VTA功能连接与海马体积和认知能力相关。PET显示AD患者纹状体DA D1和D2受体减少，且D2受体结合潜力与言语记忆正相关。DAT-SPECT研究发现AD早期即存在基底节DA能 depletion，痴呆期进一步扩展至边缘皮层区域。

电生理研究表明，DA药物（如左旋多巴或罗替戈汀）可恢复皮质胆碱能传递和突触可塑性，改善短潜伏期传入抑制和LTP样可塑性。

针对DA系统的干预策略（如左旋多巴、COMT抑制剂或MAO-B抑制剂）在临床试验中显示一定潜力。左旋多巴暴露与AD生物标志物水平降低相关，COMT抑制剂具有抗Aβ寡聚化作用，罗替戈汀可改善额叶相关认知功能。

结论

DA系统功能障碍是AD的重要特征，可能早于斑块形成阶段出现，并与认知和非认知症状相关。DA缺失导致海马可塑性受损、记忆缺陷和神经行为异常。人类研究证实DA系统存在结构性、功能性和代谢性改变，而DA药物可部分恢复生理功能。未来需进一步探索DA系统与Aβ、tau病理的交互作用，以及靶向DA通路的治疗策略。